Präklinische Daten

Nach oraler Verabreichung weist Zonisamid bei Labortieren eine geringe akute Toxizität auf. Die Symptome der Toxizität stimmen überein mit der pharmakologischen Wirkung von Zonisamid und umfassen ZNS-Effekte wie Sedation, Ataxia, Emesis und herabgesetzter abdominaler Muskeltonus.
Nach wiederholter Verabreichung scheinen Leber und Nieren die empfindlichsten Zielorgane für Zonisamid zu sein. Oft wurde bei einer Dosis der ein- bis zweifachen therapeutischen Dosis für Menschen biochemische Veränderungen und/oder Änderungen von Organgewicht bei Abwesenheit von histopathologischen Befunden beobachtet. Bei solchen hepatischen oder renalen Effekten könnte es sich mindestens teilweise eher um adaptive Veränderungen oder sekundäre pharmakologische Wirkungen handeln als um eine chemische Toxizität.
Zonisamid erwies sich in vitro in einem Chromosomenaberrationstest an CHL-Zellen als mutagen. In anderen in-vitro-Untersuchungen (Ames-Test, Maus-Lymphoma-Test, Chromosomenaberrationstest an Humanlymphozyten) oder in vivo im zytogenetischen Test an Knochenmarkszellen der Ratte wurde für Zonisamid keine Mutagenität oder Klastogenität festgestellt.
Bei Dosen von bis zu 80 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von zwei Jahren ergaben sich nach Beimengung von Zonisamid zur Nahrung bei Mäusen oder Ratten keine Hinweise auf Kanzerogenität. Bei Mäusen entspricht diese Dosis etwa der für Erwachsene maximal empfohlenen Tagesdosis (MRHD) von 500 mg bei Berechnung anhand der Körperoberfläche (mg/m²). Bei Ratten beträgt diese Dosis das 1- bis 2-Fache der MRHD bei Berechnung anhand der Körperoberfläche (mg/m²).
Zonisamid verursachte (viszerale, z.B. kardiovaskuläre, und skeletale) Entwicklungsanomalien bei Mäusen, Ratten und Hunden und war für Affenembryos tödlich, wenn es während der Organogenese in Dosierungen und mütterlichen Plasmaspiegeln (≥5 bzw. 12,5 µg/ml bei Affe bzw. Ratte) verabreicht wurde, die vergleichbar oder unterhalb der humantherapeutischen Spiegel waren. Ausserdem führte die Langzeitbehandlung mit Zonisamid zu postnatalen Entwicklungs- sowie Fertilitätsstörungen.
Als Carboanhydraseinhibitor kann Zonisamid metabolische Azidose verursachen, die eine mögliche Ursache für die beobachtete Embryotoxizität in Tierstudien ist.
Das Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial von Zonegran wurde bei Menschen noch nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer Reihe von tierexperimentellen Studien fiel unter Zonisamid keine Anfälligkeit für Missbrauch und kein Abhängigkeitspotenzial auf. In einem standardisierten Verstärkungsparadigma mit Affen kam es nicht zur Selbstverabreichung von Zonisamid. Ratten, die mit Zonisamid behandelt wurden, zeigten keine Anzeichen einer körperlichen Abhängigkeit in Form einer ZNS-Depression.
In einer standardisierten Untersuchung zur Unterscheidung übertrugen Ratten die Wirkung von Diazepam nicht auf Zonisamid, nachdem sie entsprechend trainiert wurden; dies lässt vermuten, dass für Zonisamid kein Missbrauchspotenzial mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem zu befürchten ist wie bei Benzodiazepinen.
In einer Studie an jugendlichen Ratten wurden keine mit Zonisamid im Zusammenhang stehenden einzigartigen oder unerwarteten Ereignisse gefunden. Obwohl keine auffälligen Unterschiede in pharmakokinetischen Parametern gefunden wurden, waren die Wirkungen an den toxikologischen Zielorganen bei juvenilen Tieren stärker ausgeprägt als bei adulten. Die Ergebnisse weisen auf eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Zonisamid in dieser Population hin.