Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Potenziell letal verlaufende Sulfonamid-Reaktionen
Zonegran ist ein Benzisoxazol-Derivat, das eine Sulfonamidgruppe enthält. Schwerwiegende, über das Immunsystem vermittelte unerwünschte Wirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine Sulfonamidgruppe enthalten, im Zusammenhang gebracht wurden, umfassen: Hautausschlag, allergische Reaktion und schwerwiegende hämatologische Störungen einschliesslich aplastischer Anämie, die in äusserst seltenen Fällen tödlich sein kann.
Einzelfälle von Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leukopenie, aplastischer Anämie, Panzytopenie und Leukozytose wurden gemeldet. Es gibt nur unzureichende Informationen, um einen Zusammenhang zwischen Dosis und Therapiedauer und diesen Ereignissen herzustellen.
Schwerwiegende Hautausschläge
Im Zusammenhang mit einer Zonegran-Therapie wurde über schwerwiegende Hautausschläge berichtet, einschliesslich Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse. Bei Patienten, die einen anderweitig nicht erklärbaren Hautausschlag entwickeln, muss das Absetzen von Zonegran erwogen werden. Alle Patienten, die unter Einnahme von Zonegran einen Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden. Zusätzliche Vorsicht ist bei Patienten erforderlich, die gleichzeitig andere Antiepileptika erhalten, welche von sich aus Hautausschläge verursachen können.
Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation
Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) in Kombination mit irgend folgenden systemischen Symptomen wie z.B. Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischer Lymphozyten, abnormale Leber-, Nierenwerte oder mit anderen Symptome, die auf eine systemischen Implikation hinweisen unter der Behandlung mit Zonisamid, auftreten. Das DRESS Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schwergrades beträchtlich mit zum Teil letalem Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.
Grundsätzlich sollte Zonisamid sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.
Absetzen von Zonegran
In Übereinstimmung mit der gegenwärtigen klinischen Praxis muss ein Absetzen von Zonegran bei Patienten mit Epilepsie mit einer schrittweisen Reduktion der Dosis erfolgen, um die Wahrscheinlichkeit vermehrter Anfallsaktivität zu verringern. Es existieren nur unzureichende Daten zum Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit dem Ziel einer Monotherapie mit Zonegran, sobald mit Zonegran in der Zusatztherapie eine Anfallskontrolle erreicht wurde. Daher muss ein Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierensteine
Bei Patienten, die mit Zonegran behandelt wurden, sind Nierensteine aufgetreten. Zonegran ist bei Patienten mit Risikofaktoren für Nephrolithiasis wie vorausgegangene Steinbildung, Nephrolithiasis in der Familienanamnese und Hyperkalziurie mit Vorsicht anzuwenden. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko zur Nierensteinbildung sowie begleitender Symptome wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen haben. Ausserdem können Patienten, die andere, potenziell eine Nephrolithiasis begünstigende Arzneimittel einnehmen, ein erhöhtes Risiko aufweisen (siehe «Interaktionen» und «Kontraindikationen»). Eine vermehrte Flüssigkeitsaufnahme und Urinausscheidung können insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren dazu beitragen, das Risiko einer Steinbildung zu mindern.
Metabolische Azidose
Unter der Behandlung mit Zonegran wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bicarbonatspiegels auf Werte unterhalb des Normbereichs ohne Vorliegen einer chronischen respiratorischen Alkalose) beobachtet. Diese metabolische Azidose wird durch eine vermehrte renale Ausscheidung von Bicarbonationen (mit Abfall des Bicarbonatspiegels) infolge der Hemmung der renalen Carboanhydrase durch Zonisamid hervorgerufen. Ein solches Ungleichgewicht im Elektrolythaushalt wurde in placebokontrollierten klinischen Studien mit Zonegran und nach Markteinführung beobachtet. Im Allgemeinen tritt die durch Zonisamid induzierte metabolische Azidose zu Beginn einer Therapie auf; ein Auftreten ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der Abfall des Bicarbonatspiegels ist in der Regel gering bis moderat (durchschnittlicher Rückgang der Werte um 3,5 mÄq/l bei Tagesdosen von 300 mg bei Erwachsenen).
In einer Monotherapiestudie mit Zonisamid betrug die Inzidenz von erniedrigten Bicarbonat-Spiegeln 3.8 % (Abfall auf unter 17 mÄq/l und um über 5 mÄq/l; siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Ein stärkeres Abfallen der Werte wurde selten beobachtet. Begleiterkrankungen oder -therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B. Nierenerkrankungen, schwerwiegende respiratorische Erkrankungen, Status epilepticus, Diarrhöe, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Medikamente) können die bicarbonatsenkende Wirkung von Zonisamid verstärken.
Das Risiko für das Auftreten einer durch Zonisamid induzierten Metabolischen Azidose scheint bei pädiatrischen und adoleszenten Patienten höher und ihr Verlauf kann schwerer sein. Eine angemessene Untersuchung und Überwachung des Serum-Bicarbonatspiegels sollte in Erwägung gezogen werden, wenn neben der Zonegran-Therapie das Azidoserisiko durch Begleiterkrankungen erhöht ist, bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von nachteiligen Folgen einer metabolischen Azidose sowie bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Azidose hindeuten. Falls sich eine metabolische Azidose entwickelt und andauert, sollte in Betracht gezogen werden, die Zonisamid-Dosis zu verringern oder schrittweise zu reduzieren und abzusetzen da sich eine Osteopenie entwickeln kann. Soll die Behandlung der Patienten mit Zonegran trotz persistierender Azidose fortgesetzt werden, ist eine alkalisierende Behandlung zu erwägen.
Metabolische Azidose hat das Potenzial, Hyperammonämie hervorzurufen. Hyperammonämie wurde während der Zonisamid-Behandlung mit oder ohne Enzephalopathie gemeldet. Das Risiko für Hyperammonämie kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig andere Medikamente einnehmen, die eine Hyperammonämie verursachen können (z.B. Valproat), oder die an einer zugrunde liegenden Störung des Harnstoffzyklus leiden oder eine reduzierte mitochondriale Aktivität in der Leber aufweisen. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Zonisamid eine ungeklärte Lethargie oder Veränderungen des Geisteszustands entwickeln, wird empfohlen, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und den Ammoniakspiegel zu messen.
Leberwerte
Erhöhte Spiegel von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Bilirubin wurden bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten beobachtet.
Oligohidrosis und Hyperthermie
Vorsicht ist bei Erwachsenen geboten, wenn Zonegran in Kombination mit anderen Arzneimitteln verordnet wird, die die Patienten für hitzebedingte Erkrankungen prädisponieren; hierunter fallen Carboanhydraseinhibitoren und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung.
Pankreatitis
Es wird empfohlen, bei Patienten, die Zonegran einnehmen und die klinischen Symptome einer Pankreatitis entwickeln, die Spiegel von Pankreaslipase und –amylase zu überwachen. Liegt eine Pankreatitis vor, für die keine anderen Ursachen erkennbar sind, wird empfohlen, ein Absetzen von Zonegran zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom
Unter der Behandlung mit Zonisamid wurde über das Auftreten eines aus akuter Myopie und sekundärem Engwinkelglaukom bestehenden Syndroms bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet. Die Symptome sind eine plötzlich einsetzende Abnahme der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Als ophthalmologische Befunde können Myopie, eine Abflachung der vorderen Augenkammer und okuläre Hyperämie (Rötung) sowie angestiegener intraokularer Druck festgestellt werden. Dieses Syndrom kann mit einem supraziliären Ödem und Vorverlagerung von Linse und Iris einhergehen und zu einem sekundären Engwinkelglaukom führen. Die Symptome können innerhalb von wenigen Stunden bis einigen Wochen nach Einleitung der Therapie auftreten. Die Behandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen von Zonisamid entsprechend dem Urteil des behandelnden Arztes und geeigneten Massnahmen zur Senkung des Augeninnendrucks. Ein erhöhter Augeninnendruck jeder Ätiologie kann, wenn er unbehandelt bleibt, schwerwiegende Folgen, einschliesslich des endgültigen Verlusts des Sehvermögens haben. Bei der Anwendung von Zonisamid bei Patienten mit anamnestisch bekannten Augenerkrankungen ist daher Vorsicht geboten.
Rhabdomyolyse
Für Patienten, die Zonegran einnehmen und bei denen sich starke Muskelschmerzen und/oder eine Muskelschwäche entweder mit oder ohne Fieber entwickeln, wird empfohlen, die Marker für eine Muskelschädigung wie Kreatinphosphokinase und Aldolase im Serum zu untersuchen. Sind diese erhöht und gibt es hierfür keine anderen ersichtlichen Ursachen wie Trauma oder Grand-Mal-Anfall, wird empfohlen, ein Absetzen von Zonegran zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Zonegran nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen ohne Unterbrechung während einer Therapie mit Zonegran und bis 4 Wochen nach deren Beendigung geeignete kontrazeptive Massnahmen anwenden.
Vor dem Beginn einer Behandlung mit Zonegran müssen Frauen darüber informiert werden, dass ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen besteht. Es gibt zurzeit aber nur ungenügende klinische Daten, um das Risiko von Zonisamid in der Schwangerschaft genau beurteilen zu können (siehe «Schwangerschaft / Stillzeit»). Ärzte, die Patientinnen mit Zonegran behandeln, sollten nach Möglichkeit sicherstellen, dass geeignete kontrazeptive Massnahmen angewandt werden. Bei einer Monotherapie mit Zonegran wurden keine Interaktionen mit hormonalen Kontrazeptiva beschrieben (siehe «Interaktionen»). Bei einer Polytherapie mit anderen Antiepileptika muss berücksichtigt werden, dass die Wirksamkeit von kombinierten estrogenhaltigen Kontrazeptiva aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen vermindert sein kann.
Für den Fall, dass eine Frau während der Therapie mit Zonegran schwanger wird, siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
Stillzeit
Vor dem Beginn einer Behandlung mit Zonegran sollte abgestillt werden und das Stillen erst 4 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Zonegran wieder aufgenommen werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Körpergewicht
Zonegran kann zu Gewichtsverlust führen. In einer Monotherapiestudie mit Zonisamid verloren 13,2 % der Patienten ≥10 % und 0,7 % ≥20 % ihres Körpergewichts (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Nahrungsergänzung oder eine vermehrte Nahrungsaufnahme können erwogen werden, wenn der Patient unter der Therapie an Gewicht verliert oder untergewichtig ist. Tritt ein erheblicher unerwünschter Gewichtsverlust auf, sollte ein Absetzen von Zonegran erwogen werden. Ein Gewichtsverlust ist bei Kindern potenziell schwerwiegender (siehe in diesem Abschnitt weiter unten).
Inhaltstoffe von speziellem Interesse
Die Kapselhülle von Zonegran 100 mg enthält die Azo-Farbstoffe Gelborange S (E110) und Allurarot AC (E129), welche allergische Reaktionen hervorrufen können. Das Arzneimittel enthält hydriertes Pflanzenöl, das aus Sojabohnen gewonnen werden kann. Patienten, die gegenüber Soja oder Erdnuss allergisch sind, dürfen Zonegran nicht anwenden. Zonegran Kapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
Für Kinder und Jugendliche zusätzlich zu beachten:
Die oben genannten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten auch für Jugendliche und Kinder. Die nachfolgend genannten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen treffen speziell auf Kinder und Jugendliche zu.
Hitzschlag und Dehydratation
Vorbeugung vor Überhitzung und Austrocknung bei Kindern:
Zonegran kann bei Kindern zu verminderter Schweissbildung und damit zur Überhitzung des Körpers führen. Wird das Kind nicht behandelt, kann es zu Hirnschäden mit tödlichem Verlauf kommen. Die grösste Gefahr für Kinder besteht bei heissem Wetter.
Während der Behandlung des Kindes mit Zonegran sind folgende Vorsichtsmassnahmen zu beachten:
·Dem Kind darf es nicht zu warm werden, vor allem wenn es heiss ist.
·Das Kind soll körperliche Anstrengung meiden, vor allem wenn es heiss ist.
·Das Kind soll viel kaltes Wasser trinken.
·Das Kind darf keines dieser Medikamente einnehmen: Carboanhydrasehemmer (wie Topiramat und Acetazolamid) und anticholinerge Arzneimittel (wie Clomipramin, Hydroxyzin, Diphenhydramin, Haloperidol, Imipramin, Oxybutynin).
Wenn einer der nachfolgend genannten Zustände auftritt, muss sich das Kind dringend in ärztliche Behandlung begeben:
Wenn sich die Haut sehr heiss anfühlt und nur eine geringe oder gar keine Schweissabsonderung auftritt oder wenn das Kind Verwirrtheitszustände zeigt, Muskelkrämpfe oder einen beschleunigten Puls oder eine beschleunigte Atmung hat.
·Bringen sie das Kind an einen kühlen, schattigen Platz.
·Kühlen sie die Haut des Kindes mit Wasser.
·Geben sie dem Kind kaltes Wasser zum Trinken.
Fälle verminderten Schwitzens und einer erhöhten Körpertemperatur wurden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen gemeldet. Es liegen Fälle von Hitzschlag mit Bedarf für eine stationäre Behandlung und zum Teil mit tödlichem Verlauf vor. Die meisten Fälle traten in Zeiträumen warmen Wetters auf. Patienten oder deren Betreuungspersonen müssen gewarnt werden, sorgfältig auf eine ausreichende Hydrierung zu achten und sehr hohe Aussentemperaturen sowie anstrengende körperliche Aktivitäten je nach Zustand des Patienten zu vermeiden. Behandelnde Ärzte sollen Kinder und Jugendliche sowie deren Eltern / Betreuer auf die Hinweise zur Vorbeugung vor Hitzschlag und Überwärmung bei Kindern in der Packungsbeilage aufmerksam machen. Bei einem der nachfolgenden genannten Zustände muss sich das Kind dringend in ärztliche Behandlung begeben: Wenn sich die Haut sehr heiss anfühlt und nur eine geringe oder gar keine Schweissabsonderung auftritt oder wenn das Kind Verwirrtheitszustände zeigt, Muskelkrämpfe oder einen beschleunigten Puls oder eine beschleunigte Atmung hat.
Bei Anzeichen oder Symptomen von Dehydrierung, Oligohydrose oder erhöhter Körpertemperatur sollte ein Absetzen von Zonegran in Erwägung gezogen werden.
Zonegran sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen Arzneimitteln angewendet werden, die zu einer Anfälligkeit für hitzebedingte Erkrankungen führen können. Dazu gehören Carboanhydrasehemmer und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung.
Wachstum und Entwicklung
Daten aus Langzeitstudien, die den Einfluss von Zonisamid auf Wachstum und Entwicklung untersuchen, sind begrenzt. Eine Verzögerung auf das Wachstum und die körperliche/geistige Entwicklung kann bisher nicht ausgeschlossen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der pädiatrischen Population sollte die Körperlänge regelmässig kontrolliert und das individuelle Nutzen-Risiko-Profil aufgrund dessen evaluiert werden.
Körpergewicht
Eine Gewichtsabnahme mit daraus resultierender Verschlechterung des Allgemeinzustandes und die versäumte Einnahme der Antiepileptika-Medikation waren mit einem tödlichen Verlauf assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zonegran wird bei Kindern und Jugendlichen mit Untergewicht (gemäss den altersangepassten BMI-Kategorien der WHO) oder Appetitlosigkeit nicht empfohlen.
Die Häufigkeit von Gewichtsverlust ist über die Altersgruppen konstant (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da potentiell die klinische Signifikanz eines Gewichtsverlustes bei Kindern höher ist, sollte in der pädiatrischen Population das Gewicht vor einer Therapie und dann regelmässig überwacht und das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis beurteilt werden. Obwohl in den klinischen Studien keine Beeinträchtigung des endokrinen Systems oder Knochenalters festgestellt wurde, kann anhaltender Gewichtsverlust die Entwicklung und Reifung beeinträchtigen.
Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 20 kg liegen nur eingeschränkte Daten aus klinischen Studien vor. Daher ist bei Kindern ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht unter 20 kg Vorsicht geboten. Bei Patienten, deren Gewichtszunahme nicht der in Wachstumstabellen angegebenen entspricht, sollte eine Nahrungsergänzung oder eine Steigerung der Nahrungsaufnahme in Erwägung gezogen werden, andernfalls sollte Zonegran abgesetzt werden. Die Langzeitauswirkungen eines Gewichtsverlusts auf das Wachstum und die Entwicklung von Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.
Metabolische Azidose
Das Risiko für eine durch Zonisamid hervorgerufene metabolische Azidose erscheint häufiger und schwerer bei pädiatrischen und adoleszenten Patienten. Bei dieser Patientengruppe sollte daher eine angemessene Untersuchung und Überwachung des Serum-Bicarbonatspiegels erfolgen (siehe Warnhinweis im allgemeinen Teil). Die Langzeitfolgen von erniedrigten Bicarbonatspiegeln auf Wachstum und Entwicklung sind nicht bekannt. Zonegran sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen Carboanhydrase-Hemmern wie Topiramat und Acetazolamid angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Nierensteine
Bei Kindern und Jugendlichen sind Nierensteine aufgetreten (siehe Warnhinweis im allgemeinen Teil). Bei manchen Patienten, insbesondere denjenigen mit einer Prädisposition für Nephrolithiasis, kann ein erhöhtes Risiko für Nierensteinbildung und begleitende Anzeichen und Symptome wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen bestehen. Nephrolithiasis kann zu einem chronischen Nierenschaden führen. Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorausgegangene Nierensteinbildung, eine Familienanamnese mit Nephrolithiasis und Hyperkalziurie. Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt eine zuverlässige Vorhersage einer Nierensteinbildung während der Zonegran-Therapie. Eine vermehrte Flüssigkeitsaufnahme und Urinausscheidung können insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren dazu beitragen, das Risiko einer Steinbildung zu mindern. Wenn der Arzt es befürwortet, sollten Nierenkontrollen mittels Ultraschall durchgeführt werden. Falls Nierensteine entdeckt werden, sollte Zonegran abgesetzt werden.
Leberfunktionsstörungen
Bei Kindern und Jugendlichen wurden erhöhte Werte bei hepatobiliären Parametern wie Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Bilirubin festgestellt, wobei für die über dem oberen Normalwert liegenden Werte kein einheitliches Muster beobachtet werden konnte. Besteht allerdings Verdacht auf ein Lebereignis, sollte die Leberfunktion untersucht und das Absetzen von Zonegran in Erwägung gezogen werden.
Kognition
Bei Patienten mit Epilepsie werden Wahrnehmungsstörungen mit der zugrunde liegenden Pathologie und/oder antiepileptischen Medikamenten in Verbindung gebracht. In einer Placebo-kontrollierten Studie mit Kindern und Jugendlichen war der Anteil von Wahrnehmungsbeeinträchtigungen unter Zonisamid höher als unter Placebo.