Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BD
Wirkungsmechanismus
In Competact sind zwei Antidiabetika mit einander ergänzenden Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes miteinander kombiniert: das zu den Thiazolidindionen gehörende Pioglitazon und das zu den Biguaniden gehörende Metformin. Thiazolidindione wirken primär über die Verringerung der Insulinresistenz, Biguanide primär über eine Reduktion der endogenen hepatischen Glucoseproduktion.
Pharmakodynamik
Kombination von Pioglitazon und Metformin
Die zweimal tägliche Gabe der Tablette mit einer Fixkombination von Pioglitazon 15 mg/850 mg Metformin (n=201), Pioglitazon 15 mg zweimal täglich (n=189), und Metformin 850 mg zweimal täglich (n=210) wurden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einem mittleren Baseline HbA1c Wert von 9,5% in einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie untersucht. Die ursprüngliche antidiabetische Medikation wurde 12 Wochen vor Messung der Baseline abgesetzt. Nach 24-wöchiger Behandlung war der primäre Endpunkt, die mittlere Änderung des HbA1c von Baseline -1,83% in der Gruppe, die mit der Fixkombination behandelt wurde, im Vergleich zu -0,96% in der Pioglitazon- (p<0.0001) und -0,99% in der Metformin-Gruppe (p<0.0001).
Das in dieser Studie beobachtete Sicherheitsprofil spiegelte die bekannten unerwünschten Wirkungen der einzelnen Arzneimittel wider und deutete auf keine neuen Sicherheitsaspekte hin.
Pioglitazon
Die Wirkungen von Pioglitazon werden wahrscheinlich über eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt. Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptorg, PPARg) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Pioglitazon die Glucoseproduktion der Leber reduziert und den peripheren Glucoseverbrauch im Fall einer Insulinresistenz steigert.
Die nüchterne und postprandiale Blutzuckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 wird verbessert. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung sowohl der nüchternen als auch der postprandialen Plasmainsulinkonzentrationen einher.
Metformin
Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkenden Wirkungen und senkt sowohl die basale als auch die postprandiale Plasmaglucose. Die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin beruht primär auf einem die Insulinresistenz durchbrechenden Effekt in Leber und Muskel.
Es stimuliert die Insulinsekretion nicht und induziert bei alleiniger Anwendung daher keine Hypoglykämie.
Metformin kann über drei Mechanismen wirken:
In der Leber
Im nüchternen Zustand ist die hepatische Glukoseproduktion zum grossen Teil für Hyperglykämien verantwortlich. Metformin reduziert die durch Insulinresistenz aktivierte hepatische Glukoseproduktion, in dem es die Glukoneogenese und Glykogenolyse inhibiert, was gleichzeitig der blutzuckersteigernden Wirkung von Glucagon entgegenwirkt. Durch diesen Mechanismus reduziert Metformin die Nüchtern-Hyperglykämie.
Im Muskel
Störungen der peripheren Glukoseaufnahme und -speicherung sind für die postprandiale Hyperglykämie hauptverantwortlich. Metformin erhöht die zelluläre Sensibilität für Insulin durch Stimulierung der Tyrosinkinase-Aktivität des Insulinrezeptors und begünstigt so die zelluläre Glukoseaufnahme. Metformin erhöht die Kapazität aller Glukosetransport-Mechanismen der Zellmembran (GLUT). Dieser Effekt von Metformin ist bei hyperglykämischen Zuständen besonders deutlich. Durch Stimulation des Schlüsselenzyms Glykogensynthetase wird die intrazelluläre Glykogensynthese erhöht. Durch diese Mechanismen reduziert Metformin die postprandiale Hyperglykämie.
Im Darm
Metformin verzögert die intestinale Glukoseaufnahme, was die postprandiale Glukosebelastung reduziert.
Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel und die Fibrinolyse
Ausserdem hat Metformin beim Menschen, unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzucker, einen positiven Effekt auf den Lipidstoffwechsel. In kontrollierten klinischen Mittel- und Langzeitstudien konnte nachgewiesen werden, dass Metformin in therapeutischer Dosierung die Spiegel für Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie Triglyceride senkt. Zudem konnte in einigen Studien gezeigt werden, dass Metformin den HDL-Cholesterin-Spiegel erhöhen kann. Ausserdem besitzt Metformin fibrinolytische Eigenschaften.
Klinische Wirksamkeit
Pioglitazon
In klinischen Studien über 2 Jahre, in denen Pioglitazon entweder als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff untersucht wurde, bewirkte Pioglitazon eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle.
Pioglitazon senkt die Gesamttriglyzeride und die freien Fettsäuren und erhöht die HDL-Cholesterinspiegel. LDL-Cholesterinspiegel bleiben unverändert.
Pioglitazon führt zu einer Gewichtszunahme. Es handelt sich überwiegend um eine Zunahme des peripheren und subkutanen Körperfettes. Die Veränderungen der Körperfettverteilung unter Pioglitazon gehen mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität einher.
Metformin
In der prospektiven randomisierten UKPDS-Studie (United Kingdom Prospective Diabetes Study) konnte der Langzeit-Nutzen der intensiven Blutzuckerkontrolle beim Typ 2-Diabetes nachgewiesen werden. Bei übergewichtigen Patienten senkte die Behandlung (nach Fehlschlagen von diätetischen Massnahmen) mit Metformin signifikant das relative Risiko Diabetes-bedingter Komplikationen um 32%. Bei Metformin fanden sich 29,8 Ereignisse/1000 Patientenjahre, bei konventioneller Therapie (primär alleinige Diät) 43,3 Ereignisse/1000 Patientenjahre, p= 0,002. Bei Behandlung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin war das relative Risiko um 7% gegenüber der konventionellen Therapie reduziert (40,1 Ereignisse/1000 Patientenjahre). Im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen oder Insulin war Metformin also besser wirksam (p= 0,003). Weiterhin reduzierte die Behandlung mit Metformin bei übergewichtigen Typ2-Diabetikern ohne symptomatische Herzerkrankung bei Diagnosestellung das relative Risiko von Myokardinfarkten (um 39%), von letal verlaufenden Myokardinfarkten (um 50%) und der Gesamtmortalität (um 36%).