Pharmakokinetik

Absorption
Nach einer intravenösen Einzeldosis von 150 mg Fosaprepitant als 20-minütige Infusion war die mittlere AUC0-∞ von Aprepitant bei Probanden 35,0 µg•hr/ml und die mittlere Cmax von Aprepitant 4,01 µg/ml.
Distribution
Fosaprepitant wird rasch in Aprepitant umgewandelt.
Aprepitant ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden. Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vdss) im Steady-State beträgt beim Menschen ca. 66 l.
Aprepitant ist bei Ratten plazentagängig und überschreitet bei Ratten und Frettchen die Blut-Hirn-Schranke. Positronemissions-Tomographie-Untersuchungen am Menschen zeigen, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Metabolismus
In in-vitro-Untersuchungen mit Leberpräparaten von Ratte, Hund und Mensch wurde Fosaprepitant schnell in Aprepitant umgewandelt. Des Weiteren unterläuft Fosaprepitant einer schnellen und fast vollständigen Umwandlung zu Aprepitant in S9 Präparaten von verschiedenen anderen humanen Geweben, wie Niere, Lunge und Ileum. Daraus geht hervor, dass die Umwandlung von Fosaprepitant in Aprepitant in verschiedenen extrahepatischen Geweben und in der Leber erfolgt. Beim Menschen wird intravenös gegebenes Fosaprepitant rasch, d.h. innerhalb von 30 Minuten nach Infusionsende in Aprepitant umgewandelt.
Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden, jungen Erwachsenen ist Aprepitant für ca. 24% der Radioaktivität im Plasma verantwortlich, die während 72 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg [14C]-markiertem Aprepitant gefunden wird, was auf eine starke Präsenz von Metaboliten im Plasma hinweist. Sieben nur schwach wirksame Metaboliten von Aprepitant wurden im menschlichen Plasma identifiziert. Der Metabolismus von Aprepitant verläuft zum grossen Teil über Oxidation am Morpholinring und seinen Seitenketten. In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen ergaben, dass Aprepitant hauptsächlich über CYP3A4, geringfügig über CYP1A2 und CYP2C19, nicht aber über CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2E1 metabolisiert wird.
Nach einer intravenösen 100 mg [14C]-Fosaprepitant Dosierung wurden in Urin, Fäzes und im Plasma dieselben Metaboliten nachgewiesen wie nach einer oralen Gabe von [14C]-Aprepitant. Nach Umwandlung von 245,3 mg Fosaprepitant dimeglumine (entsprechend 150 mg Fosaprepitant freie Säure) in Aprepitant wird 23,9 mg Phosphat und 95,3 mg Meglumine freigesetzt.
Elimination
Nach einer Applikation einer intravenösen Einzeldosis 100 mg [14C]-Fosaprepitant wurde 57% der Radioaktivität im Urin und 45% in den Fäzes von gesunden Probanden gefunden.
Aprepitant wird über den Stoffwechsel ausgeschieden; es wird nicht renal elimiert. Nach Gabe einer 300 mg Einzeldosis von [14C]-markiertem Aprepitant an gesunde Probanden wurden ca. 5% der Radioaktivität im Urin in Form von Metaboliten und 86% in den Fäzes wiedergefunden.
Die scheinbare Plasma-Clearance von Aprepitant reichte von ca. 60 bis 84 ml/min; die scheinbare terminale Halbwertzeit von ca. 9 bis 13 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten: Nach oraler Anwendung einer 125 mg Einzeldosis von Aprepitant an Tag 1 und Dosen von 80 mg an Tag 2-5 war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 ca. 21% und an Tag 5 ca. 36% grösser bei älteren Patienten (ab 65 Jahre) als bei jungen Erwachsenen. Die Cmax war bei älteren Patienten an Tag 1 um 10% und an Tag 5 um 24% höher als bei jungen Erwachsenen. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche: Fosaprepitant wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
Geschlecht: Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von Aprepitant sind AUC0-24h und Cmax von Aprepitant bei Frauen um 9% bzw. 17% höher als bei Männern. Die Halbwertzeit von Aprepitant ist bei Frauen ca. 25% geringer als bei Männern und Tmax tritt ca. gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich.
Body Mass Index (BMI): Die systemische Exposition (AUC) nimmt mit zunehmendem BMI statistisch signifikant ab. Trotz statistischer Signifikanz ist die Abnahme geringfügig. Klinisch relevante Auswirkungen sind wenig wahrscheinlich, so dass die Dosierung von Fosaprepitant nicht an den BMI angepasst werden muss.
Leberinsuffizienz: Fosaprepitant wird durch verschiedene extrahepatische Gewebe metabolisiert; deshalb ist nicht zu erwarten, dass Leberinsuffizienz die Umwandlung von Fosaprepitant in Aprepitant verändert.
Orales Aprepitant wurde von Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz gut vertragen. Nach Einnahme einer 125 mg Einzeldosis Aprepitant an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an Tag 2 und 3 war bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 um 11% und an Tag 3 um 36% geringer als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 um 10% und an Tag 3 um 18% grösser als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Diesen Unterschieden in der AUC0-24h wird keine klinische Bedeutung beigemessen, daher ist keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz erforderlich.
Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen weder klinische noch pharmakokinetische Daten vor.
Niereninsuffizienz: An Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurde eine Einzeldosis von 240 mg oralem Aprepitant verabreicht.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sank die AUC0-∞ von Gesamt-Aprepitant (ungebunden und proteingebunden) um 21% und die Cmax um 32% im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sank die AUC0-∞ von Gesamt-Aprepitant um 42% und die Cmax um 32%. Aufgrund mässiger Verringerung der Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC der pharmakologisch aktiven ungebundenen Substanz von Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stunden nach der Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2% der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.
Daher ist für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium keine Dosisanpassung erforderlich.