Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Nebenwirkungen, die für die 32 in der 52-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie TKT024 der Phase II/III mit 0,5 mg/kg Elaprase wöchentlich behandelten Patienten berichtet wurden, waren nach ihrem Schweregrad fast alle leicht bis mässig schwer. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion, von denen 202 bei 22 von insgesamt 32 Patienten nach der Verabreichung von insgesamt 1580 Infusionen berichtet wurden. In der Gruppe, die Placebo erhalten hatte, wurden 128 Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion bei 21 von insgesamt 32 Patienten nach der Verabreichung von insgesamt 1612 Infusionen berichtet. Da während einer beliebigen Einzelinfusion mehr als eine Reaktion im Zusammenhang mit der Infusion aufgetreten sein könnte, wird durch die oben genannten Zahlen das tatsächliche Auftreten von Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion wahrscheinlich überschätzt. Die infusionsbedingten Reaktionen in der Placebo-Gruppe ähnelten nach Art und Schweregrad den Reaktionen in der Behandlungsgruppe.
Nachfolgend sind diejenigen unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die bei 123 Patienten beobachtet wurden, die in den Studien TKT024/TKT024EXT und HGT-ELA-038 mit der genehmigten Dosis von wöchentlich 0,5 mg/kg Idursulfase behandelt wurden. Die häufigsten Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion waren Hautreaktionen (Ausschlag, Pruritus, Urtikaria und Erythem), Pyrexie, Hitzewallungen, pfeifendes Atmen, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Übelkeit und Thoraxschmerzen. Die Häufigkeit der Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion nahm bei fortgesetzter Behandlung im Laufe der Zeit ab.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10),
«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Aufgrund der Anzahl der behandelten Patienten wird das Auftreten eines Ereignisses bei einem einzelnen Patienten als häufig definiert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Unerwünschte Nebenwirkungen wurden als behandlungsbedingte Ereignisse mit vermuteter Kausalität definiert. Ausgeschlossen waren nicht ernsthafte Ereignisse, die nur einmal bei einem einzelnen Patienten berichtet wurden. Behandlungsbedingte Ereignisse, deren Vorkommen im Vergleich zu Placebo mindestens 9% häufiger war, wurden ebenfalls als unerwünschte Nebenwirkungen betrachtet.
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktion.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (50,4%).
Häufig: Schwindel, Tremor.
Herzerkrankungen
Häufig: Zyanose, Arrhythmie*, Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallungen (10,6%).
Häufig: Hypertonie, Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: pfeifendes Atmen (17,1%), Dyspnoe (14,6%).
Häufig: Hypoxie, Bronchospasmus, Husten.
Gelegentlich: Tachypnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Erbrechen (41,5%), Abdominalschmerzen (29,3%), Übelkeit (23,6%), Durchfall (6,5%).
Häufig: geschwollene Zunge, Dyspepsie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Urtikaria (19,5%), Ausschlag (26%), Pruritus (13%), Erythem (13%).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (69,9%), Thoraxschmerzen (17,9%).
Häufig: Schwellung der Infusionsstelle, Gesichtsödem, peripheres Ödem.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktion (71,1%).
* siehe ernsthafte Nebenwirkungen unten.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
In den Studien wurden ernsthafte Nebenwirkungen bei insgesamt 5 Patienten berichtet, die 0,5 mg/kg Körpergewicht wöchentlich oder alle zwei Wochen erhalten hatten. Bei 4 Patienten traten während einer oder mehrerer Infusionen hypoxische Episoden auf, die eine Sauerstofftherapie bei 3 Patienten mit schwerer zugrundeliegender obstruktiver Atemwegserkrankung erforderlich machten (2 mit vorbestehender Tracheostomie). Die am schwersten wiegende Episode trat bei einem Patienten auf mit einer febrilen Atemwegserkrankung, die verbunden war mit Hypoxie während der Infusion, was zu einem kurzen Krampfanfall führte. Beim vierten Patienten, der eine weniger schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung hatte, trat kurz nach der Unterbrechung der Infusion eine spontane Verbesserung ein. Bei späteren Infusionen, die mit geringerer Infusionsgeschwindigkeit vorgenommen wurden und bei denen zuvor Arzneimittel verabreicht worden waren, üblicherweise niedrig dosierte Steroide, Antihistaminika und Verneblung von Beta-Agonisten, traten diese Ereignisse nicht mehr auf. Bei dem fünften Patienten, der eine vorbestehende Herzerkrankung hatte, wurden während der Studie vorzeitiger Kammerkomplex und Lungenembolie diagnostiziert.
Es gibt Berichte nach Markteinführung über anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immunogenität
In den 4 klinischen Studien TKT008, TKT018, TKT024 und TKT024EXT zusammen entwickelten 53/107 Patienten (50%) irgendwann Anti-Idursulfase-IgG-Antikörper. Von den IgG-positiven Patienten wurden 9 auch positiv auf IgM-Antikörper getestet, und 4 Patienten wurden positiv auf IgA-Antikörper getestet. Ausserdem entwickelte ein Patient, der nicht IgG-positiv war, vorübergehende IgM Antikörper und anhaltende IgA Antikörper. Die Gesamtquote für neutralisierende Antikörper betrug 24% (26/107 Patienten).
In der mit den Daten aus den Studien TKT024/024EXT durchgeführten Post-hoc-Analyse zur Immunogenität zeigte sich, dass bei 51% (32/63) der mit Elaprase 0,5 mg/kg wöchentlich behandelten Patienten mindestens 1 Blutprobe positiv auf Anti-Elaprase-Antikörper getestet worden war. Zudem wurden 37% (23/63) bei mindestens 3 aufeinander folgenden Studienbesuchen positiv auf Antikörper getestet. Mindestens einmal positiv auf neutralisierende Antikörper getestet wurden 21% (13/63) der Patienten, und 13% (8/63) wurden bei mindestens 3 aufeinander folgenden Studienbesuchen positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.
In der klinischen Studie HGT-ELA-038 wurde die Immunogenität bei Kindern im Alter von 16 Monaten bis 7,5 Jahren untersucht. Während der 53-wöchigen Studie wies bei 67,9% (19 von 28) der Patienten mindestens eine Blutprobe Antikörper gegen Elaprase auf, und bei 57,1% (16 von 28) war der Antikörper-Test bei mindestens drei aufeinander folgenden Studienbesuchen positiv. Bei 54% der Patienten wurden neutralisierende Antikörper mindestens einmal positiv getestet, und bei der Hälfte der Patienten war der Test auf neutralisierende Antikörper bei mindestens drei aufeinander folgenden Studienbesuchen positiv.
Es bestand ein klarer Zusammenhang zwischen Genotyp und Immunogenität. Alle Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung entwickelten Antikörper, und die Mehrzahl von ihnen (7/8) zeigte bei mindestens drei aufeinander folgenden Besuchen auch positive Testergebnisse auf neutralisierende Antikörper. Alle Patienten mit einem Genotyp mit Raster-/Splice-Site-Mutation entwickelten Antikörper, und 4/6 von ihnen zeigten bei mindestens drei aufeinander folgenden Studienbesuchen auch positive Testergebnisse auf neutralisierende Antikörper. Antikörper-negative Patienten waren ausschliesslich in der Gruppe mit Genotyp mit Missense-Mutation (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften, Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.