Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V03AE03
Pharmakotherapeutische Gruppe: Behandlung von Hyperphosphatämie
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Fosrenol enthält Lanthancarbonathydrat. Die Wirkung von Lanthancarbonathydrat als Phosphatbinder ist abhängig von der hohen Affinität der im sauren Milieu des Magens aus dem Karbonatsalz freigesetzten Lanthanionen für das mit der Nahrung aufgenommene Phosphat. Es bildet sich unlösliches Lanthanphosphat, das die Resorption von Phosphat aus dem Magen-Darm-Trakt verringert.
Klinische Wirksamkeit
In zwei Phase-II- und in zwei Phase-III-Studien wurden insgesamt 1'130 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht, die zur Erhaltung der Nierenfunktion eine Hämodialysebehandlung oder eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse erhielten. Drei Studien wurden mit Placebokontrolle durchgeführt (eine mit fester Dosierung und 2 mit einem Dosisanpassungsregime), und eine Studie umfasste Kalziumcarbonat als wirksamen Vergleichsstoff. Im Lauf dieser Studien erhielten 1'016 Patienten Lanthancarbonathydrat, 267 Kalziumcarbonat und 176 Placebo.
Nach 4 Wochen Behandlung war in den beiden Studien mit Dosisanpassung bei 61% bis 82% der mit Lanthancarbonathydrat behandelten Patienten eine Kontrolle der Serumphosphatspiegel erreicht, verglichen mit 24% bis 31% der Patienten unter Placebo. Die mittleren Phosphatspiegel waren unter Fosrenol um 0,45 mmol/l bis 0,6 mmol/l niedriger als unter Placebo.
Die Studie mit dem wirksamen Vergleichsstoff zeigte, dass die Serumphosphatspiegel am Ende der 5-wöchigen Dosisanpassungsphase bei 58% der Patienten in der Lanthan-Gruppe, verglichen mit 70% der Patienten in der Kalziumcarbonat-Gruppe, auf den Zielwert von 1,8 mmol/l gesenkt worden waren. Nach 25 Wochen Behandlung betrug der Anteil von Patienten mit kontrollierten Phosphatspiegeln 66% (Lanthancarbonathydrat) bzw. 64% (Kalziumcarbonat), wobei die mittlere Senkung der Serumphosphatspiegel bei 0,89 ± 0,72 mmol/l bzw. 0,81 ± 0,50 mmol/l lag. Zusätzliche langfristige Verlängerungsstudien haben gezeigt, dass nach fortgesetzter Verabreichung von Lanthancarbonathydrat über einen Zeitraum von mindestens 2 Jahren eine wirksame Kontrolle der Phosphatspiegel aufrechterhalten werden kann.
Nach 25 Wochen Behandlung war das Kalzium x Phosphat-Produkt in beiden Behandlungsgruppen gegenüber dem Ausgangswert erniedrigt, wobei sich bei den mit Lanthancarbonathydrat behandelten Patienten eine geringfügig grössere Senkung gegenüber dem Ausgangswert als bei den mit Kalzium behandelten Patienten abzeichnete. Das mittlere Kalzium x Phosphat-Produkt betrug in der Lanthan-Gruppe 6,037 bzw. 4,009 mmol 2/l2 und in der Kalziumcarbonat-Gruppe 6,024 bzw. 4,194 mmol 2/l2.
In Vergleichsstudien wurde Hyperkalziämie unter Fosrenol von 0,4% der Patienten berichtet, verglichen mit 20,2% unter kalziumhaltigen Bindern. Die PTH-Konzentrationen im Serum können je nach Kalziumserum-, Phosphat- und Vitamin-D-Status des Patienten schwanken. Ein direkter Einfluss auf die PTH- Konzentrationen im Serum wurde für Fosrenol nicht nachgewiesen.
Bei langfristigen Knochenstudien wurde in den gemittelten Daten eine allmählich steigende Neigung zu höheren Konzentrationen an Knochenlanthan beobachtet, wobei der Mittelwert von einem Grundspiegel von 53 µg/kg innerhalb von 24 Monaten auf das Dreifache anstieg. Bei Patienten, die mit Lanthancarbonathydrat behandelt wurden, stieg die Lanthankonzentration in den Knochen in den ersten 12 Monaten der Lanthancarbonathydratbehandlung auf durchschnittlich 1328 µg/kg (Schwankungsbereich: 122 bis 5513 µg/kg). Der Mittelwert und der Bereich der Konzentration nach 18 und 24 Monaten waren ähnlich hoch wie die Werte nach 12 Monaten. Der Mittelwert nach 54 Monaten Behandlungsdauer lag bei 4246 µg/kg (Schwankungsbereich: 1673 bis 9792 µg/kg).
Gepaarte Knochenbiopsien (zum Ausgangszeitpunkt und nach einem oder zwei Jahren), die bei Patienten vorgenommen wurden, die für Fosrenol oder Kalziumkarbonat in der einen Studie und für Fosrenol oder eine alternative Behandlung in einer zweiten Studie randomisiert wurden, zeigten keinerlei Unterschiede hinsichtlich einer Ausbildung von Mineralisierungsmängeln zwischen beiden Gruppen.
Pädiatrische Population
Es wurde eine offene Studie an insgesamt 63 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Fosrenol bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Dialyse zu untersuchen. Diese Studie erreichte nicht die ursprünglich geplante Stichprobengrösse, die für einen statistischen Vergleich mit Kalziumkarbonat erforderlich ist, so dass nur eine deskriptive Analyse der endgültigen Daten durchgeführt wurde.
Von 52 Patienten in der FAS-Population, die im Teil 2b und einem späteren Teil 3 der Studie mit Fosrenol behandelt wurden, nahmen 10 von 51 Patienten in Teil 2b und 7 von 42 Patienten in Teil 3 nicht bis zum Ende der Behandlung teil; die Gesamtexposition belief sich auf 26,4 Patientenjahre und die Gesamtbeobachtungszeit auf 36,8 Patientenjahre.
Nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Fosrenol erreichten 35 % der in der primären Analysepopulation eingeschlossenen Probanden die von der Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) vorgegebenen Serumphosphor-Zielwerte (d.h. < 1,94 mmol/L für Kinder <12 Jahre; < 1,78 mmol/L für Jugendliche zwischen 12 und 18 Jahren).
Bei dieser Studie an pädiatrischen Probanden mit chronischer Nierenerkrankung, die an der Dialyse waren und eine mittlere Tagesdosis von 1.705 mg (Median 1.500 mg) erhielten, wurden keine neuen signifikanten Sicherheitsprobleme mit Fosrenol festgestellt.