Zusammensetzung

Wirkstoffe
Lanthan als Lanthancarbonathydrat.
Hilfsstoffe
Tabletten zu 500 mg: Dextrate (hydratisiert; enthält ca. 1,1 g Glucose), wasserfreies kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumstearat.
Tabletten zu 750 mg: Dextrate (hydratisiert; enthält ca. 1,6 g Glucose), wasserfreies kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumstearat.
Tabletten zu 1000 mg: Dextrate (hydratisiert; enthält ca. 2,1 g Glucose), wasserfreies kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumstearat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fosrenol ist indiziert als Phosphat-bindendes Mittel zur Kontrolle von Hyperphosphatämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die eine Hämodialysebehandlung oder eine kontinuierliche, ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten.

Dosierung/Anwendung

Fosrenol ist für die orale Anwendung vorgesehen. Die Tabletten müssen vollständig zerkaut werden und dürfen nicht unzerkaut geschluckt werden. Um das Zerkauen der Tabletten zu erleichtern, können die Tabletten zerbrochen werden.
Erwachsene und Patienten fortgeschrittenen Alters (>65 Jahre)
Bei Patienten, die Fosrenol zum ersten Mal einnehmen, kann die Initialdosis auf der Grundlage der Phosphatkonzentration im Serum individuell wie folgt festgelegt werden:

Fosrenol soll zusammen mit oder unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Tagesdosis ist auf die einzelnen Mahlzeiten aufzuteilen. Um die Phosphat- und Flüssigkeitsaufnahme zu kontrollieren, wird den Patienten geraten, die empfohlene Diät einzuhalten. Fosrenol wird in Form von Kautabletten angeboten, so dass keine zusätzliche Flüssigkeitsaufnahme erforderlich ist. Die Serumphosphatspiegel müssen überwacht werden, und die Fosrenol-Dosis wird alle 2 bis 3 Wochen angepasst, bis akzeptable Serumphosphatspiegel erreicht sind. Anschliessend ist eine regelmässige Kontrolle der Phosphatspiegel erforderlich.
Mit Dosen ab 750 mg wurde eine Kontrolle der Phosphatspiegel im Serum nachgewiesen, wobei die meisten Patienten mit 1'500 bis 3'000 mg Lanthan pro Tag akzeptable Serumphosphatspiegel erreichen.
Kinder und Jugendliche
Fosrenol ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden.
Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht angezeigt, da für diese Patienten bisher keine Daten vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Lanthancarbonathydrat oder gegen einen der weiteren Bestandteile.
Hypophosphatämie.
Fosrenol ist kontraindiziert bei Patienten mit Darmverschluss, Ileus und fäkaler Impaktion.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tierexperimentelle Untersuchungen mit Fosrenol haben gezeigt, dass Lanthan sich im Gewebe ablagern kann. Bei 105 Knochenbiopsien von bis zu 4,5 Jahre lang mit Fosrenol behandelten Patienten, wurden mit der Zeit steigende Lanthanspiegel festgestellt. Es wurden, zumeist nach Langzeitanwendung, Fälle von Ablagerungen von Lanthan in der gastrointestinalen Mukosa berichtet. Die klinische Signifikanz dieser Feststellung ist noch nicht bekannt. Lanthanablagerungen in der gastroduodenalen Schleimhaut zeigen sich endoskopisch als weissliche Läsionen unterschiedlicher Grösse und Form. Ausserdem wurden in der Gastroduodenalschleimhaut mit Lanthanablagerungen verschiedene pathologische Merkmale festgestellt, wie chronische oder aktive Entzündungen, Drüsenatrophie, regenerative Veränderungen, foveoläre Hyperplasie, intestinale Metaplasie und Neoplasie.
Die Erfahrung aus klinischen Studien mit einer Studiendauer von mehr als 2 Jahren ist beschränkt. In Einzelfällen wurden Studienteilnehmer bis zu 6 Jahren mit Fosrenol behandelt.
Fosrenol hat radio-opake Eigenschaften und kann deshalb den typischen Anschein eines Diagnosticums während abdominaler Röntgenanwendungen erwecken.
Es liegen Fallberichte über gastrointestinale Obstruktion, Ileus, Subileus und gastrointestinale Perforation im Zusammenhang mit Lanthan vor; in einigen Fällen war eine chirurgische oder stationäre Behandlung erforderlich.
Bei allen Patienten mit einer Prädisposition zu gastrointestinaler Obstruktion, Ileus, Subileus und gastrointestinaler Perforation ist Vorsicht geboten, so zum Beispiel bei Patienten mit veränderten anatomischen Verhältnissen im Gastrointestinaltrakt (z.B. Divertikulose, Peritonitis, anamnestisch bekannte gastrointestinale Operation, gastrointestinale Krebserkrankung und gastrointestinale Ulzeration), Hypomotilitätsstörungen (z.B. Obstipation, diabetische Gastroparese) sowie bei Anwendung in Kombination mit Medikamenten, die diese Auswirkungen bekanntermassen verstärken. Einige Fälle wurden gemeldet, bei denen die Patienten keine gastrointestinale Erkrankungen in der Vorgeschichte hatten.
Während der Behandlung mit Lanthancarbonat sollten sowohl Ärzte/Ärztinnen als auch Patienten fortlaufend auf frühe Anzeichen und Symptome gastrointestinaler Störungen achten, insbesondere auf Obstipation und abdominale Schmerzen/Distension, was auf einen Darmverschluss, Ileus oder Subileus hindeuten kann.
Die Behandlung mit Lanthancarbonat sollte überdacht werden, wenn bei einem Patienten starke Obstipation oder eine andere schwere gastrointestinale Symptomatik auftritt.
In die klinischen Studien mit Fosrenol wurden keine Patienten mit akuter Ulkuskrankheit, ulzeröser Kolitis, Crohn's Krankheit oder Darmverschluss aufgenommen.
Fosrenol Tabletten müssen vollständig zerkaut werden und dürfen nicht als Ganzes geschluckt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Im Zusammenhang mit unzerkauten oder unvollständig zerkauten Fosrenol Tabletten liegen Meldungen über schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen vor.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann sich eine Hypokalziämie entwickeln. Bei dieser Patientenpopulation wird deshalb eine Kontrolle der Kalziumserumspiegel in regelmässigen Zeitintervallen und die Gabe einer angemessenen Ergänzung empfohlen.
Vorübergehende, klinisch nicht relevante QT Verlängerungen wurden in einer klinischen Studie festgestellt.
Störungen des Gallenflusses können zu erhöhten Gewebe-Ablagerungen und Plasmaspiegeln von Lanthan führen.
Resorbiertes Lanthan wird vorwiegend hepatisch eliminiert. Eine regelmässige Kontrolle der Leberparameter wird empfohlen.
Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Lanthan sollte bei diesen Patienten nur mit Vorsicht erfolgen.
Dieses Arzneimittel enthält max. 1.1 g Glucose pro 500 mg Dosis. Dies ist bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Kann schädlich für die Zähne sein.

Interaktionen

Lanthancarbonathydrat kann den pH-Wert des Magens erhöhen. Bei Einnahme von Substanzen mit Säure-abhängiger Absorption (z.B. Chloroquin, Hydroxychloroquin und Ketoconazol) wird deshalb empfohlen, einen Zeitraum von 2 Stunden vor und nach der Anwendung von Fosrenol einzuhalten.
Bei gesunden Probanden zeigte die gleichzeitige Verabreichung eines Zitrats keinen Einfluss auf die Resorption und die Pharmakokinetik von Lanthan.
Wie klinische Studien gezeigt haben, wurden die Serumspiegel der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K durch die Verabreichung von Fosrenol nicht beeinflusst.
Studien an freiwilligen Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Fosrenol mit Digoxin, Warfarin oder Metoprolol zu keinen klinisch relevanten Veränderungen des pharmakokinetischen Profils dieser Arzneimittel führt.
In künstlichem Magensaft bildete Lanthancarbonathydrat keine unlöslichen Komplexe mit Warfarin, Digoxin, Furosemid, Phenytoin, Metoprolol oder Enalapril, was auf ein geringes Potenzial zur Beeinflussung der Resorption dieser Arzneimittel hinweist.
Koadministration von Lanthancarbonat 1,0 g dreimal täglich mit Ciprofloxazin 750 mg (am zweiten Tag) führte bei gesunden Probanden zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit von Ciprofloxazin um 50%. Ebensolche Interaktionen sind mit anderen Fluorochinolonen und Tetrazyklinen wie z.B: Doxycyclin zu erwarten.
Substanzen, für die eine Wechselwirkung mit Aluminium-, Magnesium- oder Kalcium-basierten Antacida bekannt ist, können auch mit Fosrenol eine Wechselwirkung eingehen. Es wird daher empfohlen, dass solche Medikamente nicht weniger als 2 Stunden vor oder nach der Einnahme von Fosrenol eingenommen werden.
Bei der Einnahme von Phosphatbindern (inkl. Fosrenol) ist eine Reduktion der Absorption von Levothyroxin zu erwarten. Deshalb sollte Levothyroxin 2 Stunden vor oder nach der Gabe von Fosrenol eingenommen werden. Es wird eine engmaschigere Überwachung des TSH-Spiegels empfohlen bei Patienten, welche beide Arzneimittel einnehmen.
Wie in-vitro-Studien gezeigt haben, ist Lanthancarbonathydrat kein Substrat für Zytochrom P450 und bewirkt keine signifikante Hemmung der Wirkungen der massgeblichen humanen Zytochrom-P450-Isoenzyme.

Schwangerschaft, Stillzeit

Eine an Ratten durchgeführte Studie hat bei hohen Dosen eine Fortpflanzungstoxizität ergeben. (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Über die Anwendung von Fosrenol bei Schwangeren liegen bisher keine ausreichenden Daten vor.
Das potenzielle Risiko für den Menschen ist bisher nicht bekannt.
Fosrenol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Es ist nicht bekannt, ob Lanthan mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Während der Behandlung mit Fosrenol wird deshalb vom Stillen abgeraten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Fosrenol kann Übelkeit und Schwindel verursachen, welches die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, mit Ausnahme von Kopfschmerzen und allergischen Hautreaktionen, sind gastrointestinaler Natur; diese verringern sich, wenn Fosrenol gleichzeitig mit der Nahrung eingenommen wird (vgl. «Dosierung/Anwendung») und klingen mit der Zeit bei fortgesetzter Einnahme ab.
Häufigkeiten
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Gastroenteritis, Laryngitis.
Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
Gelegentlich: Eosinophilie.
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Hyperparathyreoidismus.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypocalzämie.
Gelegentlich: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Hyperphosphatämie, Hypophosphatämie, Anorexie, gesteigerter Appetit.
Nicht bekannt: Verminderter Appetit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Benommenheit/Schwindel, Geschmacksstörungen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Schwindel (Vertigo).
Erkrankungen des Gastrointestintrakts
Sehr häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.
Häufig: Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen.
Gelegentlich: Ileus, Subileus, Darmobstruktion, Reizkolon (IBS), Ösophagitis, Stomatitis, weicher Stuhl, Verdauungsstörungen, nicht näher bestimmte Magen-Darm-Beschwerden, Mundtrockenheit, Ruktuation.
Selten: Intestinale Perforation.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Alopezie, Schweissausbrüche.
Nicht bekannt: Hautausschlag, Urticaria, Pruritus.
Sketlettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Osteoporose.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Asthenie, Brustschmerz, Müdigkeit, Unwohlsein, periphere Ödeme, Schmerzen, Durst.
Untersuchungen
Gelegentlich: Anstieg der Blutwerte von Aluminium, GGT, Lebertransaminasen und alkalischer Phosphatase; Gewichtsverlust.
Nicht bekannt: Produktrückstände.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Zahnverletzungen.
Post marketing Erfahrungen: Nach der Einführung von Fosrenol wurden Fälle von allergischen Hautreaktionen (mit Hautausschlag, Urticaria, Pruritus) berichtet, welche in engem zeitlichen Zusammenhang stehen mit der Lanthancarbonat-Therapie.
Es wurde zwar über eine Reihe weiterer, vereinzelt aufgetretener Reaktionen berichtet, doch keine dieser Reaktionen wurde bei dieser Patientenpopulation als unerwartet angesehen.
Vorübergehende Veränderungen des QT-Intervalls wurden beobachtet, die jedoch nicht mit einer Zunahme unerwünschter kardialer Ereignisse einhergingen.
Pädiatrische Population
Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern sind nicht vollständig geklärt. Unklarheit bei der Behandlung von Kindern besteht insbesondere hinsichtlich der Anreicherung in den Knochen und des Risikos einer Wachstumsverzögerung.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die höchste Tagesdosis Lanthan, die gesunden Probanden im Rahmen einer Phase-I-Studie verabreicht wurde, waren 4'718 mg für einen Zeitraum von 3 Tagen. Die beobachteten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer und umfassten Übelkeit und Kopfschmerzen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V03AE03
Pharmakotherapeutische Gruppe: Behandlung von Hyperphosphatämie
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Fosrenol enthält Lanthancarbonathydrat. Die Wirkung von Lanthancarbonathydrat als Phosphatbinder ist abhängig von der hohen Affinität der im sauren Milieu des Magens aus dem Karbonatsalz freigesetzten Lanthanionen für das mit der Nahrung aufgenommene Phosphat. Es bildet sich unlösliches Lanthanphosphat, das die Resorption von Phosphat aus dem Magen-Darm-Trakt verringert.
Klinische Wirksamkeit
In zwei Phase-II- und in zwei Phase-III-Studien wurden insgesamt 1'130 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht, die zur Erhaltung der Nierenfunktion eine Hämodialysebehandlung oder eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse erhielten. Drei Studien wurden mit Placebokontrolle durchgeführt (eine mit fester Dosierung und 2 mit einem Dosisanpassungsregime), und eine Studie umfasste Kalziumcarbonat als wirksamen Vergleichsstoff. Im Lauf dieser Studien erhielten 1'016 Patienten Lanthancarbonathydrat, 267 Kalziumcarbonat und 176 Placebo.
Nach 4 Wochen Behandlung war in den beiden Studien mit Dosisanpassung bei 61% bis 82% der mit Lanthancarbonathydrat behandelten Patienten eine Kontrolle der Serumphosphatspiegel erreicht, verglichen mit 24% bis 31% der Patienten unter Placebo. Die mittleren Phosphatspiegel waren unter Fosrenol um 0,45 mmol/l bis 0,6 mmol/l niedriger als unter Placebo.
Die Studie mit dem wirksamen Vergleichsstoff zeigte, dass die Serumphosphatspiegel am Ende der 5-wöchigen Dosisanpassungsphase bei 58% der Patienten in der Lanthan-Gruppe, verglichen mit 70% der Patienten in der Kalziumcarbonat-Gruppe, auf den Zielwert von 1,8 mmol/l gesenkt worden waren. Nach 25 Wochen Behandlung betrug der Anteil von Patienten mit kontrollierten Phosphatspiegeln 66% (Lanthancarbonathydrat) bzw. 64% (Kalziumcarbonat), wobei die mittlere Senkung der Serumphosphatspiegel bei 0,89 ± 0,72 mmol/l bzw. 0,81 ± 0,50 mmol/l lag. Zusätzliche langfristige Verlängerungsstudien haben gezeigt, dass nach fortgesetzter Verabreichung von Lanthancarbonathydrat über einen Zeitraum von mindestens 2 Jahren eine wirksame Kontrolle der Phosphatspiegel aufrechterhalten werden kann.
Nach 25 Wochen Behandlung war das Kalzium x Phosphat-Produkt in beiden Behandlungsgruppen gegenüber dem Ausgangswert erniedrigt, wobei sich bei den mit Lanthancarbonathydrat behandelten Patienten eine geringfügig grössere Senkung gegenüber dem Ausgangswert als bei den mit Kalzium behandelten Patienten abzeichnete. Das mittlere Kalzium x Phosphat-Produkt betrug in der Lanthan-Gruppe 6,037 bzw. 4,009 mmol 2/l2 und in der Kalziumcarbonat-Gruppe 6,024 bzw. 4,194 mmol 2/l2.
In Vergleichsstudien wurde Hyperkalziämie unter Fosrenol von 0,4% der Patienten berichtet, verglichen mit 20,2% unter kalziumhaltigen Bindern. Die PTH-Konzentrationen im Serum können je nach Kalziumserum-, Phosphat- und Vitamin-D-Status des Patienten schwanken. Ein direkter Einfluss auf die PTH- Konzentrationen im Serum wurde für Fosrenol nicht nachgewiesen.
Bei langfristigen Knochenstudien wurde in den gemittelten Daten eine allmählich steigende Neigung zu höheren Konzentrationen an Knochenlanthan beobachtet, wobei der Mittelwert von einem Grundspiegel von 53 µg/kg innerhalb von 24 Monaten auf das Dreifache anstieg. Bei Patienten, die mit Lanthancarbonathydrat behandelt wurden, stieg die Lanthankonzentration in den Knochen in den ersten 12 Monaten der Lanthancarbonathydratbehandlung auf durchschnittlich 1328 µg/kg (Schwankungsbereich: 122 bis 5513 µg/kg). Der Mittelwert und der Bereich der Konzentration nach 18 und 24 Monaten waren ähnlich hoch wie die Werte nach 12 Monaten. Der Mittelwert nach 54 Monaten Behandlungsdauer lag bei 4246 µg/kg (Schwankungsbereich: 1673 bis 9792 µg/kg).
Gepaarte Knochenbiopsien (zum Ausgangszeitpunkt und nach einem oder zwei Jahren), die bei Patienten vorgenommen wurden, die für Fosrenol oder Kalziumkarbonat in der einen Studie und für Fosrenol oder eine alternative Behandlung in einer zweiten Studie randomisiert wurden, zeigten keinerlei Unterschiede hinsichtlich einer Ausbildung von Mineralisierungsmängeln zwischen beiden Gruppen.
Pädiatrische Population
Es wurde eine offene Studie an insgesamt 63 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Fosrenol bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Dialyse zu untersuchen. Diese Studie erreichte nicht die ursprünglich geplante Stichprobengrösse, die für einen statistischen Vergleich mit Kalziumkarbonat erforderlich ist, so dass nur eine deskriptive Analyse der endgültigen Daten durchgeführt wurde.
Von 52 Patienten in der FAS-Population, die im Teil 2b und einem späteren Teil 3 der Studie mit Fosrenol behandelt wurden, nahmen 10 von 51 Patienten in Teil 2b und 7 von 42 Patienten in Teil 3 nicht bis zum Ende der Behandlung teil; die Gesamtexposition belief sich auf 26,4 Patientenjahre und die Gesamtbeobachtungszeit auf 36,8 Patientenjahre.
Nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Fosrenol erreichten 35 % der in der primären Analysepopulation eingeschlossenen Probanden die von der Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) vorgegebenen Serumphosphor-Zielwerte (d.h. < 1,94 mmol/L für Kinder <12 Jahre; < 1,78 mmol/L für Jugendliche zwischen 12 und 18 Jahren).
Bei dieser Studie an pädiatrischen Probanden mit chronischer Nierenerkrankung, die an der Dialyse waren und eine mittlere Tagesdosis von 1.705 mg (Median 1.500 mg) erhielten, wurden keine neuen signifikanten Sicherheitsprobleme mit Fosrenol festgestellt.

Pharmakokinetik

Da die Bindung von Lanthan an Phosphor aus der Nahrung im Lumen des Magens bzw. des oberen Teils des Dünndarmes stattfindet, ist die therapeutische Wirkung von Fosrenol nicht vom Lanthanspiegel im Plasma abhängig.
Lanthan kommt in der Umwelt vor. Die Messung der Hintergrundspiegel von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die nicht mit Lanthancarbonathydrat behandelt wurden, im Rahmen von klinischen Studien der Phase III ergab Plasmakonzentrationen von <0,05 bis 0,90 ng/ml sowie Konzentrationen von <0,006 bis 1,0 µg/g in Knochenbiopsien.
Absorption
Lanthancarbonathydrat besitzt nur eine geringe Wasserlöslichkeit (<0,01 mg/ml bei pH 7,5) und wird nach oraler Aufnahme nur in minimalen Mengen resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Aufnahme wird beim Menschen auf <0,002% geschätzt.
Gesunde Probanden zeigten nach oraler Einmalgabe von 250 bis 1'000 mg Lanthan einen Anstieg von Plasma-AUC und Cmax in Abhängigkeit von der Dosis, der jedoch nicht proportional war und mit einer durch die Auflösung begrenzten Resorption übereinstimmte. Die scheinbare Plasmaeliminationshalbwertszeit von gesunden Probanden betrug 36 Stunden.
Bei Dialyse-Patienten, die 1'000 mg Lanthan dreimal täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen erhielten, lagen die mittleren Höchstkonzentrationen (± SD) im Plasma bei 1,06 (± 1,04) ng/ml, und die mittlere AUClast betrug 31,1 (± 40,5) ng.h/ml. Die regelmässige Überwachung der Blutspiegel von 1707 Dialysepatienten, die Lanthancarbonathydrat für einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren einnahmen, zeigte über diesen Zeitraum keinen Anstieg der Lanthankonzentrationen im Plasma.
Distribution
Nach wiederholter oraler Verabreichung von Lanthancarbonathydrat kommt es weder bei Patienten noch beim Tier zu einer Anreicherung von Lanthan im Plasma. Die kleine Fraktion von oral verabreichtem Lanthan, die resorbiert wird, wird zum grössten Teil (>99,7%) an Proteine aus dem menschlichen Plasma gebunden. In den tierexperimentellen Untersuchungen wurde eine breite Verteilung dieser Fraktion in systemischen Geweben beobachtet, und zwar vorwiegend in Knochen, Leber und im Magen-Darm-Trakt, einschliesslich der mesenteralen Lymphknoten. In tierexperimentellen Langzeitstudien stiegen die Lanthankonzentrationen in mehreren Geweben, einschliesslich Magen-Darm-Trakt, Knochen und Leber, im Lauf der Zeit auf Spiegel an, die um mehrere Grössenordnungen über den Konzentrationen im Plasma lagen. In einigen Geweben erreichte Lanthan einen scheinbaren Steady-State, z.B. in der Leber, während die Spiegel im Magen-Darm-Trakt mit der Dauer der Behandlung anstiegen. Die Veränderung der Lanthanspiegel in den Geweben nach dem Absetzen der Behandlung schwankte je nach Gewebe. Nach dem Absetzen der Behandlung blieb ein relativ hoher Anteil von Lanthan länger als 6 Monate in Geweben nachweisbar (der mediane prozentuale Anteil, der in den Knochen zurückblieb, betrug ≤100% (Ratte) bzw. ≤87% (Hund) und der Anteil in der Leber ≤6% (Ratte) bzw. ≤82% (Hund). In Langzeitstudien an Tieren wurden im Zusammenhang mit der Ablagerung von Lanthan im Gewebe nach oraler Verabreichung hoher Dosen von Lanthancarbonathydrat keine unerwünschten Wirkungen beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). (Informationen über die Veränderungen der Lanthankonzentrationen in Knochenbiopsien von Dialysepatienten nach einem Jahr Behandlung mit lanthanhaltigen im Vergleich zu kalziumhaltigen Phosphatbindern siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Bei Kindern (<12 Jahre), die eine Einzeldosis von 500 mg Lanthancarbonat erhalten hatten, betrugen die mittleren Cmax- und AUClast-Werte von Lanthan etwa ein Drittel derer von Jugendlichen (≥12 Jahre), die 1000 mg Lanthancarbonat erhalten hatten (mittlere Cmax 0,214 ng/mL vs. 0,646 ng/mL bzw. mittlere AUClast 2,57 ng⋅h/mL vs. 8,31 ng⋅h/mL).
Metabolismus
Lanthan wird nicht verstoffwechselt.
Studien an Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und gleichzeitiger Leberinsuffizienz sind bisher nicht durchgeführt worden. Bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die klinische Phase-III-Studie gleichzeitig bestehende Lebererkrankungen hatten, ergaben sich keine Hinweise für einen Anstieg der Lanthanspiegel im Plasma oder für eine Verschlechterung der Leberfunktion nach einer Behandlung mit Fosrenol über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren.
Elimination
Bei gesunden Probanden wird Lanthan vorwiegend über den Stuhl ausgeschieden, und nur etwa 0,000031% einer oralen Dosis werden über den Urin eliminiert. (Die renale Clearance liegt bei ca. 1 ml/min, was <2% einer Gesamtplasmaclearance entspricht.)
Nach intravenöser Verabreichung an Tiere wird Lanthan vorwiegend über die Fäzes ausgeschieden (74% der Dosis), und zwar sowohl über die Galle als auch durch direktes Passieren der Darmwand. Der renale Ausscheidungsweg hat nur eine untergeordnete Bedeutung.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur chronischen Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In einer Studie zur Sicherheitspharmakologie reduzierte Lanthancarbonathydrat die Magenazidität bei Ratten, mit einer möglichen Hemmung der Magenentleerung.
Mutagenität und Kanzerogenese
Lanthancarbonathydrat zeigte bei Mäusen oder Ratten keine karzinogene Wirkung. Bei Mäusen war in der Gruppe mit der hohen Dosis (1'500 mg/kg/Tag) eine Zunahme von Magendrüsenadenomen festzustellen. Diese neoplastische Reaktion bei der Maus wurde auf eine Verschlimmerung spontaner pathologischer Magenveränderungen zurückgeführt, und ihr wurde nur eine geringe klinische Bedeutung beigemessen.
Lanthancarbonathydrat zeigte negative Testresultate betreffend Mutagenität bei in vitro Ames Tests mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli Stämmen sowie bei in vitro HGPRT gene Mutation und chromosomalen Aberrationstests in CHO-Zellen. Lanthancarbonathydrat ergab ebenfalls negative Testresultate in einem oralen Mikrokern Test in Mäusen mit Dosierungen bis zu 2'000 mg/kg und in DNA Synthesetests in Ratten unter einer i.v. verabreichten Dosis von Lanthanchlorid von bis zu 0,1 mg/kg.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten, die ab dem 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Tag nach dem Werfen hohe Dosen Lanthancarbonathydrat erhalten hatten, zeigten die Muttertiere keine Wirkungen. Bei den Jungtieren wurden jedoch Gewichtsreduktionen und Verzögerungen bei einigen Entwicklungsmarkern (Öffnen der Augen und der Vagina) festgestellt. Bei Kaninchen, die während der Trächtigkeit mit hohen Tagesdosen Lanthancarbonathydrat behandelt wurden, waren Toxizitätserscheinungen bei den Muttertieren mit verringertem Futterverzehr und verminderter Körpergewichtszunahme, Zunahme von Prä- und Postimplantationsverlusten zu beobachten, und die Jungtiere wiesen ein verringertes Gewicht auf.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern

Zulassungsnummer

58073 (Swissmedic).

Packungen

Weisse zylindrische Flaschen aus Hartpolyethylen mit Reyonspirale und einem kinder- und manipulationssicheren Polypropylen-Schraubverschluss.
500 mg Mehrfachpackung zu 90 Kautabletten (B)
750 mg Mehrfachpackung zu 90 Kautabletten (B)
1'000 mg Mehrfachpackung zu 90 Kautabletten (B)

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stand der Information

April 2023.