Pharmakokinetik

Da die Bindung von Lanthan an Phosphor aus der Nahrung im Lumen des Magens bzw. des oberen Teils des Dünndarmes stattfindet, ist die therapeutische Wirkung von Fosrenol nicht vom Lanthanspiegel im Plasma abhängig.
Lanthan kommt in der Umwelt vor. Die Messung der Hintergrundspiegel von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die nicht mit Lanthancarbonathydrat behandelt wurden, im Rahmen von klinischen Studien der Phase III ergab Plasmakonzentrationen von <0,05 bis 0,90 ng/ml sowie Konzentrationen von <0,006 bis 1,0 µg/g in Knochenbiopsien.
Absorption
Lanthancarbonathydrat besitzt nur eine geringe Wasserlöslichkeit (<0,01 mg/ml bei pH 7,5) und wird nach oraler Aufnahme nur in minimalen Mengen resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Aufnahme wird beim Menschen auf <0,002% geschätzt.
Gesunde Probanden zeigten nach oraler Einmalgabe von 250 bis 1'000 mg Lanthan einen Anstieg von Plasma-AUC und Cmax in Abhängigkeit von der Dosis, der jedoch nicht proportional war und mit einer durch die Auflösung begrenzten Resorption übereinstimmte. Die scheinbare Plasmaeliminationshalbwertszeit von gesunden Probanden betrug 36 Stunden.
Bei Dialyse-Patienten, die 1'000 mg Lanthan dreimal täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen erhielten, lagen die mittleren Höchstkonzentrationen (± SD) im Plasma bei 1,06 (± 1,04) ng/ml, und die mittlere AUClast betrug 31,1 (± 40,5) ng.h/ml. Die regelmässige Überwachung der Blutspiegel von 1707 Dialysepatienten, die Lanthancarbonathydrat für einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren einnahmen, zeigte über diesen Zeitraum keinen Anstieg der Lanthankonzentrationen im Plasma.
Distribution
Nach wiederholter oraler Verabreichung von Lanthancarbonathydrat kommt es weder bei Patienten noch beim Tier zu einer Anreicherung von Lanthan im Plasma. Die kleine Fraktion von oral verabreichtem Lanthan, die resorbiert wird, wird zum grössten Teil (>99,7%) an Proteine aus dem menschlichen Plasma gebunden. In den tierexperimentellen Untersuchungen wurde eine breite Verteilung dieser Fraktion in systemischen Geweben beobachtet, und zwar vorwiegend in Knochen, Leber und im Magen-Darm-Trakt, einschliesslich der mesenteralen Lymphknoten. In tierexperimentellen Langzeitstudien stiegen die Lanthankonzentrationen in mehreren Geweben, einschliesslich Magen-Darm-Trakt, Knochen und Leber, im Lauf der Zeit auf Spiegel an, die um mehrere Grössenordnungen über den Konzentrationen im Plasma lagen. In einigen Geweben erreichte Lanthan einen scheinbaren Steady-State, z.B. in der Leber, während die Spiegel im Magen-Darm-Trakt mit der Dauer der Behandlung anstiegen. Die Veränderung der Lanthanspiegel in den Geweben nach dem Absetzen der Behandlung schwankte je nach Gewebe. Nach dem Absetzen der Behandlung blieb ein relativ hoher Anteil von Lanthan länger als 6 Monate in Geweben nachweisbar (der mediane prozentuale Anteil, der in den Knochen zurückblieb, betrug ≤100% (Ratte) bzw. ≤87% (Hund) und der Anteil in der Leber ≤6% (Ratte) bzw. ≤82% (Hund). In Langzeitstudien an Tieren wurden im Zusammenhang mit der Ablagerung von Lanthan im Gewebe nach oraler Verabreichung hoher Dosen von Lanthancarbonathydrat keine unerwünschten Wirkungen beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). (Informationen über die Veränderungen der Lanthankonzentrationen in Knochenbiopsien von Dialysepatienten nach einem Jahr Behandlung mit lanthanhaltigen im Vergleich zu kalziumhaltigen Phosphatbindern siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Bei Kindern (<12 Jahre), die eine Einzeldosis von 500 mg Lanthancarbonat erhalten hatten, betrugen die mittleren Cmax- und AUClast-Werte von Lanthan etwa ein Drittel derer von Jugendlichen (≥12 Jahre), die 1000 mg Lanthancarbonat erhalten hatten (mittlere Cmax 0,214 ng/mL vs. 0,646 ng/mL bzw. mittlere AUClast 2,57 ng⋅h/mL vs. 8,31 ng⋅h/mL).
Metabolismus
Lanthan wird nicht verstoffwechselt.
Studien an Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und gleichzeitiger Leberinsuffizienz sind bisher nicht durchgeführt worden. Bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die klinische Phase-III-Studie gleichzeitig bestehende Lebererkrankungen hatten, ergaben sich keine Hinweise für einen Anstieg der Lanthanspiegel im Plasma oder für eine Verschlechterung der Leberfunktion nach einer Behandlung mit Fosrenol über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren.
Elimination
Bei gesunden Probanden wird Lanthan vorwiegend über den Stuhl ausgeschieden, und nur etwa 0,000031% einer oralen Dosis werden über den Urin eliminiert. (Die renale Clearance liegt bei ca. 1 ml/min, was <2% einer Gesamtplasmaclearance entspricht.)
Nach intravenöser Verabreichung an Tiere wird Lanthan vorwiegend über die Fäzes ausgeschieden (74% der Dosis), und zwar sowohl über die Galle als auch durch direktes Passieren der Darmwand. Der renale Ausscheidungsweg hat nur eine untergeordnete Bedeutung.