Zusammensetzung

Wirkstoffe
Normales Immunglobulin vom Menschen.
Verteilung der IgG-Subklassen (ungefähre Werte):
IgG1: 62.1%;
IgG2: 34.8%;
IgG3: 2.5%;
IgG4: 0.6%
Der maximale IgA Gehalt beträgt 50 µg/ml.
Hergestellt aus humanem Plasma.
Hilfsstoffe
Maltose (100 mg/ml), Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Substitutionsbehandlung bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) bei:
·Primären Immunmangelkrankheiten (PID) mit verminderter Antikörperproduktion.
·Sekundäre Immunmangelkrankheiten (SID) bei Patienten mit schweren oder wiederkehrenden Infektionen, unwirksamer antimikrobieller Behandlung und nachgewiesenem Mangel an spezifischen Antikörpern (PSAF)* oder einem IgG-Serumspiegel < 4 g/l.
* PSAF = Ausbleiben eines mindestens 2-fachen Anstiegs der Konzentration von IgG-Antikörpern gegen Pneumokokken-Polysaccharide und Polypeptid-Antigen-Impfstoffe (PSAF = proven specific antibody failure).
Immunmodulation bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) bei:
·Primärer Immunthrombozytopenie (ITP) bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko oder auch zur Korrektur der Thrombozytenzahl vor Operationen.
·Guillain Barré Syndrom.
·Kawasaki Syndrom (in Kombination mit Acetylsalicylsäure, siehe «Dosierung/Anwendung»).
·Chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP).
·Multifokale motorische Neuropathie (MMN).

Dosierung/Anwendung

Die Substitutionstherapie sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung mit der Behandlung von Immunkrankheiten hat.
Dosierung
Übliche Dosierung
Dosierung und Verabreichungsintervalle sind abhängig von der Indikation.
Bei einer Substitutionstherapie kann eine individuelle Dosierung für jeden Patienten entsprechend dem klinischen Ansprechen notwendig sein. Die Dosis, basierend auf dem Körpergewicht, kann bei unter- oder übergewichtigen Patienten eine Anpassung erfordern. Folgende Dosierungsangaben können als Richtlinie gelten.
Substitutionsbehandlung bei primären Immunmangelkrankheiten
Die Behandlung sollte darauf abzielen, einen IgG-Plasmaspiegel (gemessen vor der nächsten Infusion) von mindestens 6 g/l oder innerhalb des normalen altersabhängigen Referenzbereichs der Bevölkerung zu gewährleisten. Drei bis sechs Monate sind erforderlich, um nach Beginn der Behandlung ein Gleichgewicht (IgG-Spiegel im Steady State) zu erreichen. Die empfohlene einmal verabreichte Initialdosis liegt bei 0,4 - 0,8 g/kg Körpergewicht (KG), gefolgt von mindestens 0,2 g/kg KG alle 3 - 4 Wochen.
Um einen gleichmässigen IgG-Plasmaspiegel von 6 g/l aufrechtzuerhalten, ist eine Erhaltungsdosis von 0,2 - 0,8 g/kg KG pro Monat erforderlich. Nach Erreichen der Gleichgewichtskonzentration (Steady State) variieren die Dosierungsintervalle von 3 bis 4 Wochen.
IgG-Talspiegel sollten bestimmt und in Verbindung mit der Inzidenz von Infektionen bewertet werden. Um die bakterielle Infektionsrate zu reduzieren kann es notwendig sein, die Dosierung zu erhöhen und höhere Talspiegel anzustreben.
Substitutionstherapie bei sekundären Immunmangelkrankheiten (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»)
Die empfohlene Dosis liegt bei 0,2 - 0,4 g/kg KG alle 3 - 4 Wochen.
IgG Talspiegel sollten gemessen und in Zusammenhang mit der Inzidenz von Infektionen bewertet werden. Die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden, um einen optimalen Schutz vor Infektionen zu erreichen. Bei Patienten mit persistierender Infektion kann eine Erhöhung der Dosis erforderlich sein. Eine Verringerung der Dosis kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient keine Infektion mehr aufweist.
Primäre Immunthrombozytopenie (ITP)
Es gibt zwei alternative Behandlungsprogramme:
·0,8 - 1 g/kg KG am 1. Tag. Diese Dosis kann einmalig innerhalb von 3 Tagen wiederholt werden.
·0,4 g/kg KG pro Tag für 2 bis 5 Tage.
Die Behandlung kann bei einem Rückfall wiederholt werden.
Guillain-Barré-Syndrom
·0,4 g/kg KG pro Tag, für 5 Tage (eventuelle Wiederholung der Dosierung bei einem Rückfall).
Kawasaki-Syndrom
·2,0 g/kg KG als Einzeldosis zu verabreichen.
Die Patienten sollten als Begleitmedikation mit Acetylsalicylsäure behandelt werden.
Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP).
Anfangsdosis: 2 g/kg an 2-5 aufeinanderfolgenden Tagen.
Erhaltungsdosis: 1 g/kg an 1 oder 2 aufeinanderfolgenden Tagen alle 3 Wochen.
Die Wirksamkeit der Behandlung sollte nach jedem Zyklus beurteilt werden. Wenn nach 6 Monaten keine Wirkung beobachtet wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Wenn die Behandlung wirksam ist, sollte eine Langzeitbehandlung nach Ermessen des Arztes erfolgen, die vom Ansprechen des Patienten und dem Ansprechen der Erhaltungsdosis abhängt. Dosierung und Verabreichungsintervalle sollten entsprechend dem jeweiligen Krankheitsverlauf angepasst werden.
Multifokale motorische Neuropathie (MMN)
Initialdosis: 2 g/kg KG über 2–5 aufeinanderfolgende Tage.
Erhaltungsdosis: 1 g/kg KG alle 2–4 Wochen oder 2 g/kg KG alle 4–8 Wochen.
Die Wirksamkeit der Behandlung soll nach jedem Zyklus beurteilt werden; wenn nach 6 Behandlungsmonaten keine Wirksamkeit feststellbar ist, ist die Behandlung abzubrechen. Wenn die Behandlung wirksam ist, sollte die Langzeitbehandlung nach dem Ermessen des Arztes auf Grundlage des Ansprechens des Patienten und der Erhaltungsdosis erfolgen. Dosierung und Verabreichungsintervalle sollten entsprechend dem jeweiligen Krankheitsverlauf angepasst werden.
Die Dosierungsempfehlungen werden in folgender Tabelle zusammengefasst.

KG = Körpergewicht
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine Erkenntnisse vor, die eine Dosisanpassung empfehlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Keine Dosisanpassung, ausser wenn dies klinisch angezeigt ist (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Keine Dosisanpassung, ausser wenn dies klinisch angezeigt ist (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Da die Dosierung pro kg Körpergewicht (KG) festgelegt wird, ist die Dosis bei Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) nicht unterschiedlich von derjenigen bei Erwachsenen. Sie wird nach den verschiedenen oben genannten Krankheitszuständen angepasst.
Es gibt nur begrenzte Erfahrung zur intravenösen Verabreichung von Immunglobulinen bei Kindern und Jugendlichen mit chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie. Für die anderen Indikationen ist die gut etablierte medizinische Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Patientenpopulation konsolidiert.
Art der Anwendung
Ig Vena Kedrion darf nur intravenös verabreicht werden. Während der ersten 20 - 30 Minuten sollte Ig Vena Kedrion intravenös mit einer initialen Fliessgeschwindigkeit von 0,46 – 0.92 ml/kg/h (10-20 Tropfen/min) infundiert werden. Wenn eine unerwünschte Wirkung auftritt, sollte entweder die Verabreichungsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion abgebrochen werden. Bei guter Verträglichkeit kann die Fliessgeschwindigkeit allmählich bis auf 1,85 ml/kg/h (40 Tropfen/min) erhöht werden.
Bei Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten (PID), die die Infusionsrate von 0,92 ml/kg/h gut vertragen, kann die Verabreichungsgeschwindigkeit schrittweise alle 20 - 30 Minuten und nur bei guter Verträglichkeit der Infusion durch den Patienten auf 2,0 ml/kg/h, 4,0 ml/kg/h bis zu maximal 6,0 ml/kg/h gesteigert werden.
Grundsätzlich sind Dosierung und Infusionsrate individuell auf die Bedürfnisse des Patienten anzupassen. Abhängig vom Körpergewicht, von der Dosierung und vom Auftreten von unerwünschten Wirkungen ist es möglich, dass der Patient die maximale Infusionsgeschwindigkeit nicht erreicht. Bei Auftreten von unerwünschten Wirkungen muss die Infusion unverzüglich gestoppt werden; sie sollte bei einer für den Patienten angemessenen Verabreichungsrate wieder fortgesetzt werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (> 64 Jahre) liegt die initiale Verabreichungsrate zwischen 0,46 – 0,92 ml/kg/h (10 - 20 Tropfen/min) während einer Dauer von 20 - 30 Minuten. Bei guter Verträglichkeit der Infusion und unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten kann die Infusionsrate allmählich bis auf maximal 1,85 ml/kg/h (40 Tropfen/min) erhöht werden.
Kinder und Jugendliche
Bei pädiatrischen Patienten (0-18 Jahre) liegt die initiale Verabreichungsrate zwischen 0,46 – 0,92 ml/kg/h (10 - 20 Tropfen/min) während einer Dauer von 20 - 30 Minuten. Bei guter Verträglichkeit der Infusion und unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten kann die Infusionsrate allmählich bis auf maximal 1,85 ml/kg/h (40 Tropfen/min) erhöht werden.
Art der Verabreichung
Ig Vena Kedrion wird intravenös verabreicht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Immunglobulin vom Menschen) oder einen der Hilfsstoffe.
Bei Patienten mit selektivem IgA-Mangel, die Antikörper gegen IgA entwickelt haben, da die Verabreichung eines IgA-haltigen Präparates zu Anaphylaxie führen kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsichtsmassnahmen
Mögliche Komplikationen können oft vermieden werden, wenn:
·durch eine sehr langsame Erstinfusion (0,46 – 0,92 ml/kg/h) sichergestellt wird, dass die Patienten nicht gegen Immunglobulin vom Menschen sensibilisiert sind;
·sichergestellt ist, dass der Patient über die Infusionsdauer sorgfältig auf Symptome jeglicher Art überwacht wird. Insbesondere sollten Patienten, die das erste Mal Immunglobulin G vom Menschen erhalten, bei Wechsel des Präparates, oder nach einem längeren Therapieunterbruchs, sorgfältig für die Dauer der Erstinfusion und während der ersten Stunde nach der Erstinfusion überwacht werden, um mögliche unerwünschte Wirkungen zu bemerken. Alle anderen Patienten sollten nach der Verabreichung mindestens 20 Minuten unter Beobachtung bleiben.
Bei allen Patienten erfordert die Verabreichung von IVIG:
·eine adäquate Hydratation vor Beginn der Verabreichung von IVIG;
·eine Überwachung der Harnausscheidung;
·eine Überwachung der Serumkreatininspiegel;
·die Vermeidung einer Begleittherapie mit Schleifendiuretika.
Bei unerwünschten Wirkungen muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion abgesetzt werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung ab.
Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion
Einige unerwünschte Wirkungen (z.B. Kopfschmerzen, Flushing, Schüttelfrost, Myalgie, Keuchen, Tachykardie, Rückenschmerzen, Übelkeit und Hypotonie) können mit der Infusionsgeschwindigkeit zusammenhängen. Die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit muss strikt eingehalten werden. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Während der gesamten Dauer der Infusion sollte sorgfältig auf das Auftreten von Symptomen geachtet werden.
Unerwünschte Wirkungen können häufiger auftreten.
·bei Patienten, die zum ersten Mal normales Immunglobulin vom Menschen erhalten, oder in seltenen Fällen, wenn das normale Immunglobulin vom Menschen gewechselt wird oder wenn seit der letzten Infusion ein langer Zeitraum vergangen ist.
·bei Patienten mit einer unbehandelten Infektion oder einer zugrunde liegenden chronischen Entzündung.
Überempfindlichkeit
Echte Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten.
Eine Anaphylaxie kann sich bei Patienten entwickeln:
·mit nicht nachweisbarem IgA, die Antikörper gegen IgA haben
·die eine frühere Behandlung mit normalem menschlichem Immunglobulin vertragen haben.
Im Falle eines Schocks sollte die medizinische Standardbehandlung für einen Schock eingeleitet werden.
Thromboembolie
Es gibt klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) und thromboembolischen Ereignissen wie Myokardinfarkt, Hirndurchblutungsstörungen (einschliesslich Schlaganfall), Lungenembolie und tiefe Venenthrombose. Diese Ereignisse sind möglicherweise auf einen relativen Anstieg der Blutviskosität durch die Verabreichung von Immunglobuline bei Risikopatienten zurückzuführen. Bei der Verschreibung und der Infusion von intravenösem Immunglobulin ist bei adipösen Patienten und solchen mit vorbestehenden Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse (z.B. fortgeschrittenes Alter, Bluthochdruck, Diabetes mellitus und eine Anamnese mit vaskulären Erkrankungen oder thrombotischen Ereignissen, erworbene oder angeborene Thrombophilie, längerdauernde Immobilisation, schwere Hypovolämie und Krankheiten, die zu einer Erhöhung der Blutviskosität führen) besondere Vorsicht angezeigt. Bei Patienten mit Risiko für thromboembolische Ereignisse sollte intravenöses Immunglobulin mit der geringsten Infusionsrate und in der niedrigsten noch möglichen Dosis verabreicht werden.
Akutes Nierenversagen
Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten unter intravenöser Immunglobulin-Therapie berichtet. In den meisten Fällen konnten Risikofaktoren nachgewiesen werden, wie z.B. vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes, Hypovolämie, Übergewicht, gleichzeitige Gabe nephrotoxischer Arzneimittel oder Alter über 65 Jahre.
Die Nierenparameter sollten vor der Infusion von Immunglobulin, insbesondere bei Patienten, bei denen ein potenziell erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens festgestellt wurde, und in angemessenen Zeitabständen erneut beurteilt werden. Bei Patienten mit einem Risiko für akutes Nierenversagen sollten Immunglobulin-Präparate mit der niedrigsten möglichen Infusionsgeschwindigkeit und Dosis verabreicht werden.
Bei einer Niereninsuffizienz sollte ein Absetzen der intravenösen Immunglobulin-Behandlung erwogen werden.
Obwohl diese Berichte über Fälle von Nierenfunktionsstörungen und akutem Nierenversagen mit der Anwendung vieler zugelassener intravenöser Immunglobulin-Präparaten in Verbindung gebracht wurden, waren Präparate, die Saccharose als Stabilisator enthielten, in einem unverhältnismässig hohen Anteil davon betroffen. Daher sollte bei Risikopatienten die Anwendung von Saccharose-freien intravenösen Immunglobulin-Präparaten erwogen werden.
Aseptisches Meningitis-Syndrom (AMS)
Es gibt Berichte über Fälle von aseptischem Meningitis-Syndrom bei Patienten, die IVIG erhalten haben.
Das Syndrom tritt normalerweise innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach der IVIG-Therapie auf. Liquoruntersuchungen sind oft positiv für Pleozytose mit bis zu mehreren Tausend Zellen pro mm3, überwiegend in der Granulozytenfamilie, und weisen erhöhte Proteinspiegel bis zu mehreren Hundert mg/dl auf.
AMS tritt häufiger bei einer hochdosierten IVIG-Behandlung (2 g/kg) auf.
Patienten mit solchen Anzeichen und Symptomen sollten gründlich neurologisch untersucht werden, einschliesslich einer Untersuchung des Liquors, um andere Ursachen der Meningitis auszuschliessen.
Nach Absetzen der Immunglobulinbehandlung ging das aseptische Meningitis-Syndrom innerhalb weniger Tage und ohne Folgeerscheinungen zurück.
Hämolytische Anämie
IVIG-Präparate können gegen Blutgruppen gerichtete Antikörper enthalten. Diese Antikörper können wie Hämolysine wirken und sich an Erythrozyten anlagern, wodurch eine positive direkte Antiglobulin-Reaktion (Coombs-Test) hervorgerufen wird und in seltenen Fällen zur Hämolyse führen. Es kann im Anschluss an eine Immunglobulin-Therapie wegen der gesteigerten Sequestrierung von Erythrozyten zu einer hämolytischen Anämie kommen.
Die folgenden Risikofaktoren stehen im Zusammenhang mit der Entwicklung einer Hämolyse:
·hohe Dosen verabreicht als einmalige Gabe oder in Teildosen über mehrere Tage;
·Blutgruppe A, B oder AB;
·gleichzeitig vorhandene entzündliche Grunderkrankung.
Da Hämolyse häufig gemeldet wurde bei Patienten der Blutgruppe A, B oder AB, die hohe IVIG Dosen für nicht PID-Indikationen erhielten, wird deshalb eine erhöhte Wachsamkeit empfohlen. Hämolyse wurde nur selten bei Patienten unter Substitutionstherapie berichtet.
Ein deutlich erhöhtes Risiko für eine klinisch relevante Hämolyse besteht für Patienten mit der Blutgruppe A, B, oder AB, die eine kumulierte Dosis von ≥ (1–) 2 g/kg eines IVIG Präparates mit einem hohen Isoagglutinin Titer erhalten. Bei der Verwendung von IVIG Präparaten mit einem medianen Isoagglutinin anti A-Titer ≤1:16 (gemessen mit dem Direkten Agglutinations-Test, «direkter Coombs-Test», wie er im Rahmen der Chargenfreigabe durchgeführt wird), wurden nur selten Fälle von Hämolyse gemeldet.
Die Gabe von Immunglobulinen verabreicht in mehreren Teildosen ist nicht angezeigt zur Vermeidung einer möglichen Hämolyse, da die Halbwertszeit von Immunglobulinen in der Grössenordnung von 3 - 4 Wochen liegt. Empfänger von IVIG sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hämolyse überwacht werden.
Wenn sich bei einem Patienten während einer IVIG-Infusion Anzeichen und/oder Symptome einer Hämolyse zeigen, sollte der behandelnde Arzt eine Unterbrechung der Behandlung mit IVIG in Erwägung ziehen (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Neutropenie/Leukopenie
Nach einer Behandlung mit Immunglobulinen wurde über eine vorübergehende Abnahme der Neutrophilenzahl und/oder Episoden von Neutropenie, die manchmal schwer waren, berichtet. Dies tritt in der Regel innerhalb von Stunden oder Tagen nach der Verabreichung von IVIG auf und löst sich innerhalb von 7 bis 14 Tagen spontan auf.
Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)
Bei Patienten, die IVIG erhielten, wurde über Fälle von akutem, nicht kardiogenem Lungenödem berichtet [Transfusion Related Acute Lung Injury (TRALI)]. Das TRALI ist durch eine schwere Hypoxie, Dyspnoe, Tachypnoe, Zyanose, Fieber und Hypotonie gekennzeichnet. Die Symptome von TRALI treten in der Regel während oder innerhalb von 6 Stunden nach einer Transfusion auf, häufig innerhalb von 1 bis 2 Stunden. Daher sollten Patienten, die Immunglobuline erhalten, überwacht und die Infusion von IIVIG bei Auftreten unerwünschter Reaktionen an der Lunge sofort abgebrochen werden. TRALI ist ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, der eine sofortige Behandlung auf der Intensivstation erfordert.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Nach der Verabreichung von Immunglobulin kann es durch den vorübergehenden Anstieg der verschiedenen, passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu falsch positiven Testergebnissen bei serologischen Untersuchungen kommen.
Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene wie z.B. A, B, D kann einige serologische Untersuchungen auf Erythrozythen-Alloantikörpern (z.B. den Coombs-Test) beeinträchtigen.
Übertragbare Erreger
Ig Vena Kedrion wird aus humanem Plasma hergestellt.
Standardmassnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt sind, schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.
Die durchgeführten Massnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV betrachtet.
Für nicht-umhüllte Viren, wie z.B. Hepatitis A Virus (HAV) und Parvovirus B19, können die getroffenen Massnahmen von eingeschränktem Wert sein.
Es liegen gesicherte klinische Erfahrungen hinsichtlich der Nichtübertragung von Hepatitis A oder Parvovirus B19 mit Immunglobulinen vor. Darüber hinaus wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur viralen Sicherheit leistet.
Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von Ig Vena Kedrion an einen Patienten Name und Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.
Kinder und Jugendliche
Bei pädiatrischen Patienten wurde nach Gabe von Ig Vena Kedrion über Fälle von Glukosurie berichtet. Diese Ereignisse sind in der Regel von leichter Ausprägung und vorübergehend, ohne klinische Anzeichen.
Ig Vena enthält 100 mg Maltose pro ml als Hilfsstoff. In den Nierentubuli wird Maltose zu Glukose hydrolysiert, die rückresorbiert und in der Regel nur in sehr geringen Mengen mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Glukose-Rückresorption ist altersabhängig. Der vorübergehende Anstieg von Maltose im Plasma kann dazu führen, dass die Nierenschwelle für Glukose überschritten wird und ein Urintest auf Glukose positiv ausfällt.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält 100 mg Maltose pro ml als Hilfsstoff. Die Interferenz von Maltose bei Blutzuckermessungen kann zu falsch hohen Glukosemesswerten und damit zu einer unangemessenen Insulinabgabe führen, was eine lebensbedrohliche Hypoglykämie und den Tod zur Folge haben kann. Ausserdem werden Fälle von echten Hypoglykämien möglicherweise nicht behandelt, wenn der hypoglykämische Zustand durch falsch hohe Glukosemesswerte verschleiert wird. Weitere Einzelheiten finden Sie in der Rubrik «Interaktionen».
Dieses Arzneimittel enthält 3 mmol/Liter (oder 69 mg) Natrium. Dies sollte bei Patienten, die eine kontrollierte Natriumdiät einhalten müssen, beachtet werden.

Interaktionen

Abgeschwächte Virus-Lebendimpfstoffe
Die Verabreichung von Immunglobulin kann die Wirkung von Virus-Lebendimpfstoffen wie Masern, Röteln, Mumps und Varizellen über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Nach Verabreichung dieses Arzneimittels soll daher ein Zeitraum von 3 Monaten verstreichen, bevor eine Impfung mit einem abgeschwächten Virus-Lebendimpfstoffen erfolgt. Bei Masern kann dieser Zeitraum bis zu 1 Jahr andauern. Deshalb sollte bei Patienten, die eine Masernimpfung erhalten haben, der entsprechende Antikörpertiter überprüft werden.
Schleifendiuretika
Die gleichzeitige Anwendung von Schleifendiuretika ist zu vermeiden.
Glykämietests
Bestimmte Arten von Glykämietests (wie jene, die auf der Glukose Dehydrogenase Pyrroloquinoline Chinon (GDH-PQQ) basieren oder auf einem Oxydoreductase (Glukoseindikator)) interpretieren aus Versehen die Maltose, die in lg Vena Kedrion enthalten ist als Glukose, was zu falschen Hinweisen über den Glykämiespiegel und so zu einer unangepassten Insulinverabreichung führen kann, die eine gefährliche Hypoglykämie für das Leben des Patienten bewirken kann. Ausserdem kann man das Risiko nicht ausschliessen, dass erwiesene Hypoglykämiefälle nicht behandelt werden, wenn die Hypoglykämie wegen eines versehentlich überschätzten Glykämiespiegels nicht aufgedeckt wird. Deshalb ist es unentbehrlich, bei der Verabreichung von lg Vena Kedrion oder anderen Maltose-enthaltenden parenteralen Präparaten, die Glykämie durch eine spezifische Methode für Glukose zu messen. Die Angaben zum Messsystem für Glykämie, inklusive Teststreifen, müssen sorgfältig geprüft werden, um festzustellen, ob das erwogene Produkt für eine Anwendung bei parenteralen Präparaten, die Maltose enthalten, geeignet ist. Im Zweifelsfall empfiehlt es sich, den Hersteller zu kontaktieren mit der Bitte, die Angemessenheit des Testsystems zu bestätigen.
Kinder und Jugendliche
Obwohl keine spezifischen Studien zu Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt wurden, sind keine Unterschiede zu Erwachsenen zu erwarten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien zur Unbedenklichkeit der Anwendung in der Schwangerschaft vor. Deshalb sollte dieses Arzneimittel an schwangere Frauen oder stillende Mütter nur mit Vorsicht verabreicht werden. Es wurde gezeigt, dass IVIG Präparate die Plazenta passieren, dies vor allem im dritten Trimester.
Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt jedoch keine schädigenden Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft oder den Fötus und das Neugeborene erwarten.
Stillzeit
Immunglobuline gehen in die Muttermilch über. Negativen Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Säuglinge werden nicht erwartet.
Fertilität
Klinische Erfahrungen mit Immunglobulinen weisen darauf hin, dass keine schädlichen Einflüsse auf die Fertilität zu erwarten sind.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Gewisse unerwünschte Wirkungen von Ig Vena Kedrion können die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Patienten, bei denen unerwünschte Arzneimittelreaktionen auftreten, sollten abwarten bis diese vollständig abgeklungen sind, bevor sie selbst fahren oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Zu den unerwünschten Wirkungen, die durch normale menschliche Immunglobuline verursacht werden (in abnehmender Häufigkeit) gehören:
·Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindel, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgie, niedriger Blutdruck und leichte Rückenschmerzen.
·Hämolytische Reaktionen wurden beobachtet, speziell bei den Gruppen A, B und AB, und (selten) hämolytische Anämien, die eine Transfusion erfordern.
·(Selten) plötzlicher Blutdruckabfall und in Einzelfällen kann es zu einem anaphylaktischen Schock kommen, auch wenn der Patient bei früheren Verabreichungen keine Überempfindlichkeit gezeigt hat.
·(Selten) vorübergehende Hautreaktionen (einschliesslich eines kutanen Lupus erythematodes, Häufigkeit unbekannt).
·(Sehr selten) thromboembolische Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe Venenthrombosen.
·Fälle von reversibler aseptischer Meningitis,
·Ein Anstieg des Serumkreatinins und/oder akutes Nierenversagen wurden beobachtet.
·Fälle von Transfusionsassoziierten akuten Lungeninsuffizienz wurden berichtet.
Die Sicherheit von Ig Vena Kedrion wurde in 4 klinischen Studien untersucht, in denen insgesamt 1'189 Infusionen verabreicht wurden. In der Studie zur CIDP, die 24 Patienten mit chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) zählte, wurden insgesamt 840 Ig Vena Kedrion Infusionen verabreicht. In der Studie PID, die 16 Patienten mit primärem Immunmangelkrankheiten (PID) umfasste, wurden total 145 Infusionen verabreicht. In der Studie ITP, die 15 Patienten mit primärer Immunthrombozytopenie umfasste, wurden total 80 Infusionen verabreicht. In der Studie ID/ITP wurden 43 Patienten entweder mit Immunmangelkrankheit (ID) oder mit primärer Immunthrombozytopenie aufgenommen und erhielten insgesamt 124 Infusionen.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen:
Die folgende Tabelle ist in Übereinstimmung mit der Klassifizierung gemäss MedDRA (SOC and Preferred Term Level).
In der Tabelle 1 sind die aus klinischen Studien erhobenen unerwünschten Wirkungen aufgeführt. In der Tabelle 2 handelt es sich um die unerwünschten Wirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden.
Die Häufigkeiten wurden gemäss folgender Einteilung bestimmt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die Häufigkeiten der im Rahmen der klinischen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen werden in Prozent der Infusionen angegeben (Gesamtanzahl Infusionen: 1'189).
Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden, sind mit unbekannter Häufigkeit aufgeführt, da die Meldung von Nebenwirkungen nach Markteinführung freiwillig ist und aus einer Population von ungewisser Grösse stammt und die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen nicht zuverlässig geschätzt werden kann.
Quelle der Sicherheitsdatenbank (z.B. klinische Prüfungen, Sicherheitsstudien nach der Zulassung und/oder Spontanmeldungen).

Für Angaben zur Virussicherheit siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Kinder und Jugendliche
Es wird erwartet, dass sich Häufigkeit, Art und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen nicht von denen bei erwachsenen Patienten unterscheiden.
Bei pädiatrischen Patienten wurde nach Gabe von Ig Vena Kedrion eine vorübergehende Glukosurie beobachtet.
Dies könnte zurückzuführen sein auf die in Ig Vena Kedrion enthaltene Maltose und die altersbedingt unterschiedliche Glukose-Rückresorptionskapazität der Nierentubuli.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Überdosierung kann zu Volumenüberlastung und Hyperviskosität führen, besonders bei Risikopatienten einschliesslich älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J06BA02
Pharmakotherapeutische Kategorie: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobulin G vom Menschen zur intravenösen Anwendung.
Wirkungsmechanismus
Ig Vena Kedrion enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum an Antikörpern gegen infektiöse Erreger.
Normales Immunglobulin vom Menschen enthält das IgG-Antikörperspektrum, das in der Normalbevölkerung vorhanden ist. Es wird in der Regel aus gepooltem Plasma von mindestens 1'000 Spendern hergestellt. Die Verteilung der IgG-Subklassen entspricht nahezu der des natürlichen menschlichen Plasmas. Gemäss Ph. Eur. darf der anti-A Isoagglutinintiter in IVIG Präparaten höchstens 1:64 betragen. Adäquate Dosen dieses Arzneimittels können abnormal verminderte Immunglobulin-G-Spiegel wieder auf den Normbereich anheben.
Der Wirkmechanismus bei anderen Indikationen als der Substitutionstherapie ist nicht vollständig aufgeklärt, schliesst aber immunmodulatorische Effekte mit ein.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien mit Ig Vena Kedrion
Es wurden 4 klinische Studien mit Ig Vena Kedrion durchgeführt: In 3 Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten (PID), mit primärer Immunthrombozytopenie (ITP) und mit chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) evaluiert. In einer Studie wurde die Sicherheit und Verträglichkeit von Ig Vena Kedrion mit erhöhten Infusionsraten bei Patienten mit einer Immunmangelkrankheit (ID) oder mit primärer Immunthrombozytopenie (ITP) evaluiert.
In der prospektiven, offenen Phase III-Studie bei Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten (KB028) wurde als primäres Ziel das pharmakokinetische Profil von Ig Vena Kedrion untersucht. Sekundäre Ziele waren die therapeutische Wirksamkeit hinsichtlich der Prophylaxe von Infektionen und die Sicherheit in Bezug auf die Kurzzeitverträglichkeit. Fünfzehn von 16 Patienten im Alter von 28-60 Jahre, die in die Studie aufgenommen wurden, wurden hinsichtlich Wirksamkeit bewertet und während 24 Wochen mit Ig Vena Kedrion (total 140 Infusionen) behandelt. Das pharmakokinetische Profil von Ig Vena Kedrion wies eine mit den Angaben aus der Literatur weitgehend konsistente terminale Halbwertszeit von 26,4 Tagen auf.
Bei der Studie ITP (KB027) handelte es sich um eine offene, prospektive Phase III-Studie zur Prüfung auf Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ig Vena Kedrion bei erwachsenen Patienten mit chronischer primärer Immunthrombozytopenie (ITP). Das primäre Ziel war die Auswertung der Zunahme der Thrombozytenzahl. Zu den sekundären Zielen gehörten: Verminderung der hämorrhagische Ereignisse, Dauer des Ansprechens der Thrombozyten und die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen. Jeder der fünfzehn Patienten erhielten eine Gesamtdosis von 2g/kg, aufgeteilt auf 5 Infusionen zu 400 mg/kg pro Tag während 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Ein zweiter Zyklus zu 2 g/kg Körpergewicht wurde einem Patienten während den ersten 14 Tagen gegeben. Es wurden total 80 Infusionen verabreicht. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten erreichten eine Thrombozytenzahl von ≥50 x 109/L, mit Ausnahme des Patienten, der den zweiten Behandlungszyklus erhielt und die Ziel-Thrombozytenzahl nicht erreichte (Ansprechrate 93.3%, 90% CI von 68.1 bis 99.8).
In der Phase III-Studie (KB057) zur Prüfung der Verträglichkeit und Sicherheit von Ig Vena Kedrion bei erhöhter Infusionsrate wurden 43 erwachsene Patienten in die Studie aufgenommen: 38 Patienten mit Immunmangelkrankheit (ID) und 5 Patienten mit ITP. Sie erhielten Ig Vena Kedrion in den für die beiden Indikationen entsprechend genehmigten Dosierungen. 37 Patienten mit ID wurden während 3 Infusionen beobachtet und 1 Patient mit ID während 2 Infusionen. Vier Patienten mit ITP erhielten ihre vorgesehenen Dosen über 2 Infusionen pro Tag, während dem ein Patient über 3 Tage infundiert wurde (insgesamt 124 Infusionen). Bei der 2. Infusion wurden 28 von 43 Patienten mit einer maximalen Geschwindigkeit von 8 ml/kg/h infundiert, 13 von 43 Patienten erreichten eine maximale Infusionsgeschwindigkeit von lediglich 6 ml/kg/h, da ihre Infusion beendet wurde, bevor die Infusionsrate zur nächst höheren Stufe erhöht werden konnte. Während der klinischen Studie haben 2 Patienten aufgrund der Entwicklung von 3 unerwünschte Wirkungen bei einer niedrigeren Infusionsrate die Geschwindigkeit von 8 ml/kg/h nicht erreicht.
In einer doppelblinden, kontrollierten Phase III Studie (KB034), in welcher die Verträglichkeit und Wirksamkeit der Langzeit-Behandlung mit hohen Dosen von intravenösen Immunglobulinen mit der Langzeit-Behandlung mit hohen Dosen von intravenösem Methylprednisolon (IVMP) verglichen wurde, wurden insgesamt 46 erwachsene CIDP-Patienten eingeschlossen, die randomisiert entweder Ig Vena Kedrion oder IVMP alle 4 Wochen erhielten.
Zehn von 21 mit IVMP behandelten Patienten (47,6%) beendeten die 6-monatige Behandlung im Vergleich zu 21 von 24 mit Ig Vena Kedrion behandelten Patienten (87,5%; p=0,0085). Von den 11 Patienten, welche ihre Behandlung mit IVMP abbrachen, taten dies 8 wegen zunehmender Verschlechterung ihres Krankheitszustandes nach Behandlungsbeginn (5 Patienten) oder wegen fehlender Verbesserung nach 2 Behandlungszyklen (3 Patienten). Bei 1 Patient traten unerwünschte Wirkungen auf (Gastritis) und 2 Patienten zogen sich freiwillig von der Studie zurück. 3 Patienten beendeten die Behandlung mit Ig Vena Kedrion entweder wegen zunehmender Verschlechterung (2 Patienten) oder wegen fehlender Besserung ihres Krankheitszustandes (1 Patient).
Bei beiden Behandlungsgruppen wurde eine signifikante Verbesserung nach 6 Monaten gegenüber dem Ausgangswert festgestellt in den Rankings ONLS (Overall Neuropathy Limitations Scale), Rotterdam und dem SF-36 Quality of Life Scores. Bei den Patienten, die mit Ig Vena Kedrion behandelt wurden, gab es eine deutliche Verbesserung der Sum Score MRC (Medical Research Council) und der quantifizierten Kraft der Faust, der sensorischen Sum Score INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment), der Vibrations-Score in den unteren Gliedmassen und der erforderlichen Zeit für eine 10 Meter Gehdistanz. Sieben der 8 Patienten, die nicht auf IVMP angesprochen haben und die mit Ig Vena Kedrion behandelt wurden, zeigten Verbesserungen nach der Behandlung. Genauso wie bei den 3 Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Ig Vena Kedrion ansprachen und die mit IVMP behandelt wurden, zeigten Verbesserungen nach der Behandlung. Lediglich ein Patient sprach weder auf die Behandlung mit IVMP noch auf die anschliessende Behandlung mit Ig Vena Kedrion an.
Während der 6-monatigen Nachbeobachtung nach dem Ende der Behandlung zeigte keiner der Patienten, der eine Verbesserung mit lVMP hatte, eine Verschlechterung, die eine weitere Therapie erforderte, während 8 von 21 Patienten (38,1%), die auf Ig Vena Kedrion angesprochen hatten, eine Verschlechterung zeigten, die eine Wiederaufnahme der Behandlung erforderte (p = 0,0317). Alle Patienten sprachen auf die Wiederaufnahme der Therapie an. Am Ende der 12-monatigen Studie blieben 10 von 21 mit IVMP behandelte Patienten (47,6%), die eine Verbesserungen zeigten, stabil ohne weitere Behandlung, wie auch 13 von 24 mit IVIG behandelte Patienten (54,1%) (p = 0,763).
Kinder und Jugendliche
Die publizierten Daten aus Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit haben keine wesentlichen Unterschiede zwischen Erwachsenen und Kindern, die an derselben Erkrankung leiden, ergeben.

Pharmakokinetik

Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Normales Immunglobulin vom Menschen ist nach intravenöser Verabreichung sofort und vollständig im Kreislauf des Empfängers verfügbar.
Es verteilt sich relativ schnell zwischen Plasma und extravaskulärer Flüssigkeit; das Gleichgewicht zwischen Intra- und Extravasalraum ist nach etwa 3 - 5 Tagen erreicht.
Metabolismus
Nicht zutreffend.
Elimination
Die Halbwertszeit von normalem Immunglobulin vom Menschen beträgt etwa 26,4 ± 10 Tage. Diese Halbwertszeit kann, insbesondere bei primären Immundefekten, von Patient zu Patient variieren.
IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die publizierten Daten aus pharmakokinetischen Studien haben keinen Unterschied zwischen Erwachsenen und Kindern, welche an derselben Erkrankung leiden, ergeben.

Präklinische Daten

Präklinische Daten, die auf der Grundlage akuter und subakuter Studien zur Toxikologie gewonnen wurden, haben keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen lassen. Die präklinischen Daten sind bei Tieren aufgrund der Induktion und Interferenz im Zusammenhang mit der Entwicklung von Antikörpern begrenzt.
Genotoxizität / Kanzerogenität / Reproduktionstoxizität
Herkömmliche Studien zur Genotoxizität, Kanzerogenität oder Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt. Da Immunglobuline natürliche Bestandteile des menschlichen Körpers sind, wird eine genotoxische, kanzerogene oder teratogene Wirkung als unwahrscheinlich oder nicht zu erwarten angesehen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Studien zur Kompatibilität durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder anderen IVIG-Präparaten gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Nach Infusion von Immunglobulin kann es durch den vorübergehenden Anstieg der verschiedenen, passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu falsch positiven Testergebnissen bei serologischen Untersuchungen kommen.
Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene wie z.B. A, B, D kann einige serologische Untersuchungen auf Erythrozythen-Alloantikörpern (z.B. den Coombs-Test) beeinträchtigen.
Ig Vena Kedrion enthält Maltose, die im Urin in Form von Maltose oder Glukose eliminiert wird. Dies beeinflusst die Identifikation des Zuckers im Urin.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Präparat unmittelbar nach Anbruch verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht (und/oder Feuchtigkeit) zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Besondere Lagerung nur für die Packungen zu 50 ml, 100 ml und 200 ml.
Vor der Anwendung und während der Dauer bis zum Verfall des Präparates können die Flaschen zu 50 ml, 100 ml und 200 ml während einer maximalen Dauer von 6 aufeinander folgenden Monaten bei einer Temperatur bis zu 25°C gelagert werden. Nach Ablauf dieser Zeitdauer ist das Präparat zu verwerfen. Wenn das Präparat bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde, darf es keinesfalls wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
Das Datum des Beginns der Lagerung bei Raumtemperatur ist auf der Verpackung anzugeben. Nicht einfrieren.
Hinweise für die Handhabung
Das Präparat ist vor Gebrauch auf Raum- oder Körpertemperatur zu bringen. Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent, farblos bis hellgelb sein. Trübe Lösungen oder Lösungen mit Ablagerungen dürfen nicht verwendet werden. Die Lösung muss vor der Anwendung optisch auf Feststoffteilchen oder Verfärbung überprüft werden.
Anleitung zur Verwendung der Aufhängevorrichtung
1.Ausgangsstellung der Flasche mit der Aufhängevorrichtung.
2.Flasche mit der Oberseite nach unten halten.
3.Aufhängevorrichtung vom Etikett wegziehen und hochklappen.
4.Flasche am Infusionsständer aufhängen.

Allfällige Produktreste und Abfälle sind entsprechend den gesetzlichen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

58157 (Swissmedic)

Packungen

Ig Vena Kedrion 50g/l: Flasche à 20 ml (B)
Ig Vena Kedrion 50g/l: Flasche à 50 ml mit Aufhängevorrichtung (B)
Ig Vena Kedrion 50g/l: Flasche à 100 ml mit Aufhängevorrichtung (B)
Ig Vena Kedrion 50g/l: Flasche à 200 ml mit Aufhängevorrichtung (B)

Zulassungsinhaberin

Dudler Pharma Sarl, 1754 Avry-sur-Matran

Stand der Information

September 2022