ZusammensetzungWirkstoffe
Galsulfase.
Galsulfase ist eine rekombinante Form der humanen N-Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase und wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzelllinien des Chinesischen Hamsterovars (CHO) gewonnen.
Hilfsstoffe
Natrii chloridum, natrii monohydrogenphosphas heptahydricus, natrii dihydrogenphosphas monohydricus, polysorbatum 80, aqua ad inject. q.s. ad solutionem pro 5 ml.
[enthält 0,8 mmol (18,4 mg) Natrium pro Durchstechflasche]
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenNaglazyme ist angezeigt für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit bestätigter Diagnose einer Mukopolysaccharidose VI (MPS VI; N-Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase-Mangel; Maroteaux-Lamy-Syndrom) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Dosierung/AnwendungWie bei allen lysosomalen Speicherkrankheiten als angeborener Stoffwechselstörung ist es von vorrangiger Bedeutung, die Behandlung insbesondere bei schweren Formen so früh wie möglich zu beginnen, noch bevor nicht reversible klinische Manifestationen der Erkrankung in Erscheinung treten.
Die Behandlung mit Naglazyme muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit MPS VI oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen erfahrenen Arztes erfolgen. Die Gabe von Naglazyme muss in einer entsprechenden klinischen Einrichtung erfolgen, wo zur Beherrschung von medizinischen Notfällen eine Reanimationsausrüstung griffbereit ist.
Übliche Dosierung
Das empfohlene Dosierregime für Galsulfase beträgt 1 mg/kg Körpergewicht, gegeben einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über 4 Stunden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Naglazyme bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden bislang nicht untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), eine alternative Dosierungsempfehlung kann für diese Patienten jedoch nicht gegeben werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Naglazyme bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden bislang nicht untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), eine alternative Dosierungsempfehlung kann für diese Patienten jedoch nicht gegeben werden.
Ältere Patienten
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Naglazyme bei Patienten über 65 Jahre ist bislang noch nicht nachgewiesen, eine alternative Dosierungsempfehlung kann für diese Patienten jedoch nicht gegeben werden.
Kinder und Jugendliche
Es spricht nichts dafür, dass in der Anwendung von Naglazyme bei Kindern spezielle Berücksichtigungen erfolgen müssen. Zurzeit vorliegende Daten sind in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», «klinische Wirksamkeit» beschrieben.
Art der Anwendung
Die initiale Infusionsgeschwindigkeit wird angepasst, so dass circa 2,5% der gesamten Lösung während der ersten Stunde und der Rest (circa 97,5%) in den nächsten 3 Stunden infundiert werden. Informationen zur Vorbehandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und weitere Anleitungen siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Bei Patienten mit Anfälligkeit für eine Hypervolämie und einem Gewicht unter 20 kg ist die Verwendung von 100 ml-Infusionsbeuteln in Erwägung zu ziehen. In diesem Fall sollte die Infusionsrate (ml/min) herabgesetzt werden, sodass die Gesamtdauer der Infusion mindestens 4 Stunden beträgt.
Informationen zur Vorbehandlung siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und weitere Anleitungen siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenManagement bei Atemwegsproblemen
Mit Vorsicht muss beim Management und der Behandlung von Patienten mit Atemwegsproblemen vorgegangen werden, indem der Einsatz von Antihistaminika oder sonstigen sedierenden Arzneimitteln beschränkt oder sorgfältig überwacht wird. Auch ist die Einrichtung eines positiven Atemwegdrucks während des Schlafs sowie eine potentielle Tracheostomie in entsprechenden klinischen Situationen in Erwägung zu ziehen.
Bei mit akuten fieberhaften Infekten oder Atemwegserkrankungen vorstellig werdenden Patienten sollte die Gabe von Naglazyme-Infusionen verschoben werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naglazyme bei Patienten über 29 Jahren sind nicht belegt.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naglazyme bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht (s. «Pharmakokinetik»).
Management von Infusions-assoziierten Reaktionen
Mit Naglazyme behandelte Patienten haben Infusions-assoziierte Reaktionen (IARs) entwickelt, die als Arzneimittel-bedingte unerwünschte Ereignisse, die während der Infusion bzw. bis zum Ende des Infusionstages auftreten, definiert sind (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Ausgehend von im Rahmen von klinischen Prüfungen zu Naglazyme erhobenen Daten ist zu erwarten, dass die Mehrzahl der Patienten innerhalb von 4–8 Wochen nach Behandlungsbeginn IgG-Antikörper gegen Galsulfase entwickeln. In den klinischen Prüfungen zu Naglazyme konnten die IARs gewöhnlich durch eine Unterbrechung oder Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit und durch eine (Vor-)Behandlung des Patienten mit Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika (Paracetamol) beherrscht werden, so dass der Patient die Behandlung fortsetzen konnte.
Da kaum Erfahrungen zur Wiederaufnahme der Behandlung nach längerer Unterbrechung vorliegen, ist hier aufgrund des theoretisch erhöhten Risikos für eine Überempfindlichkeitsreaktion Vorsicht geboten.
Für die Behandlung mit Naglazyme wird empfohlen, die Patienten circa 30–60 Minuten vor Infusionsbeginn zu prämedizieren (Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika), um das potentielle Auftreten von IARs zu minimieren.
Im Fall einer leichten oder mittelschweren IAR ist eine Behandlung mit Antihistaminika und Paracetamol zu erwägen und/oder eine Drosselung der Infusionsgeschwindigkeit auf die Hälfte der Geschwindigkeit, bei der die Reaktion aufgetreten ist.
Im Fall einer einmaligen schweren IAR sollte die Infusion bis zum Verschwinden der Symptome gestoppt und eine Behandlung mit Antihistaminika und Paracetamol in Erwägung gezogen werden. Die Infusion kann fortgesetzt werden mit einer Geschwindigkeit, die nur 25%–50% derjenigen betragen sollte, bei der die Reaktion aufgetreten ist.
Im Fall einer rezidivierenden mittelschweren IAR oder geplanten Wiederaufnahme der Therapie nach einer einmaligen schweren IAR sollte eine Prämedikation (mit Antihistaminika und Paracetamol und/oder Kortikosteroiden) sowie eine Drosselung der Infusionsgeschwindigkeit auf 25%–50% der Geschwindigkeit erwogen werden, bei der die vorherige Reaktion aufgetreten war.
Wie bei jedem intravenös angewendeten Proteinpräparat sind schwere Überempfindlichkeitsreaktionen vom Allergietyp möglich. Bei Auftreten dieser Reaktionen werden ein sofortiger Abbruch der Behandlung mit Naglazyme und die Einleitung einer entsprechenden medizinischen Behandlung empfohlen. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für Notfallbehandlungen zu beachten. Bei Patienten, die während einer Infusion mit Naglazyme eine Anaphylaxie oder andere schwere allergische Reaktionen erlitten haben, ist bei erneuter Behandlung Vorsicht angezeigt; entsprechend ausgebildetes Personal und geeignete Ausrüstung für die Reanimation (einschliesslich Epinephrin) sollten während der Infusion verfügbar sein.
Rückenmarkskompression
Eine Rückenmarkskompression (SCC) mit einer resultierenden Myelopathie ist eine bekannte und schwerwiegende Komplikation, die auf eine MPS VI zurückgeführt werden kann. Es liegen nach der Marktzulassung eingegangene Berichte über mit Naglazyme behandelte Patienten vor, bei denen es zu einem erstmaligen Auftreten oder einer Verschlechterung einer Rückenmarkskompression gekommen ist, so dass eine Dekompressionstherapie erforderlich wurde. Die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Rückenmarkskompression überwacht werden (diese umfassen Rückenschmerzen, Lähmung von Extremitäten unterhalb der Kompressionsstelle, Harn- und Stuhlinkontinenz) und eine geeignete klinische Versorgung erhalten.
Risiko eines akuten Herz-Kreislaufversagens
Vorsicht ist geboten, wenn Naglazyme angewendet wird bei Patienten, die anfällig für eine Hypervolämie sind, z. B. bei Patienten mit einem Gewicht von 20 kg oder weniger, bei Patienten mit akuter Atemwegserkrankung oder bei Patienten mit eingeschränkter Herz- und/oder Atemfunktion, da ein kongestives Herzversagen auftreten kann. Geeignete medizinische Unterstützung und Überwachung sollte während der Naglazyme-Infusion einsatzbereit vorhanden sein, bei einigen Patienten können längere Beobachtungszeiten erforderlich sein, je nach individuellem Bedarf des Patienten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Immunvermittelte Reaktionen
Bei Naglazyme wurden Typ-III-Immunkomplex-vermittelte Reaktionen einschliesslich membranöser Glomerulonephritis beobachtet. Wenn immunvermittelte Reaktionen auftreten, sollte der Abbruch der Gabe von Naglazyme erwogen und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.
Die Risiken und Vorteile einer erneuten Verabreichung von Naglazyme nach einer immunvermittelten Reaktion sollten abgewogen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Salzarme Diät
Dieses Arzneimittel enthält 0,8 mmol (18,4 mg) Natrium pro Durchstechflasche und wird in 9 mg/ml Natriumchloridlösung für Injektionszwecke verabreicht (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung»). Dies ist von Patienten, die eine salzarme Ernährung einhalten müssen, zu beachten.
InteraktionenEs wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Für Naglazyme liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Naglazyme sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Galsulfase in die Muttermilch übergeht. Daher sollte während der Behandlung mit Naglazyme nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte WirkungenBei allen an der Studie der Phase 3 teilnehmenden 39 Patienten mit einer Behandlungsdauer bis zu 6 Monaten kam es zu unerwünschten Ereignissen (AEs), unabhängig davon, ob sie Naglazyme oder ein Placebo erhielten.
Sehr häufige unerwünschte Wirkungen sind solche, die bei ≥1 von 10 Patienten auftreten. Häufige Ereignisse sind solche, die bei ≥ 1 von 100 bis ˂1/10 Patienten auftreten.
Aufgrund der kleinen Patientenpopulation wird eine Nebenwirkung bei einem einzigen Patienten als häufig klassifiziert.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, sind mit der Häufigkeitsangabe «Nicht bekannt» aufgeführt.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Infusionsreaktionen (56%).
Nicht bekannt: Anaphylaxie, Schock.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Pharyngitis1 (11%), Gastroenteritis1 (11%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Areflexie1 (11%), Kopfschmerzen (12%).
Häufig: Tremor.
Nicht bekannt: Paraesthesie.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Konjunktivitis1 (21%), Hornhauttrübung1 (11%).
Herzerkrankungen
Nicht bekannt: Bradykardie, Tachykardie, Zyanose.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Sehr häufig: Ohrenschmerzen1 (42%), Hörverminderung1 (11%).
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie1 (11%).
Häufig: Hypotonie.
Nicht bekannt: Blässe.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe1 (21%), Verstopfte Nase1 (11%).
Häufig: Apnoe, Husten, Atemnot, Asthma, Bronchospasmus.
Nicht bekannt: Larynxoedem, Hypoxie, Tachypnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Bauchschmerzen1 (47%), Nabelhernie1 (11%), Erbrechen (10%), Übelkeit (12%).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Angioödem1 (11%), Exanthem1 (21%), Urticaria (14%), Pruritus (15%).
Häufig: Erytheme.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Schmerzen1 (32%), Brustschmerzen1 (16%), Rigor1 (21%), Unwohlsein1 (11%), Pyrexie (19%).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie1 (42%).
1 Die Prozentangabe für sehr häufige unerwünschte Wirkungen wurde von der Placebo-kontrollierten Phase 3-Studie (39 Patienten) ermittelt. Alle anderen Häufigkeiten wurden von den 59 Patienten aller klinischen Studien kombiniert ermittelt.
In einer Studie mit zwei Dosisstufen (1 mg/kg und 2 mg/kg) bei 4 Patienten im Alter <1 Jahr war das Sicherheitsprofil bei beiden Dosierungen vergleichbar zu dem bei älteren Kindern.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Ein Patient erlitt Stauungsinsuffizienz aufgrund von Flüssigkeitsüberbelastung während der Infusion.
Infusionsreaktionen
Infusionsreaktionen wurden bei 33/59 Patienten (56%) beobachtet.
Die Infusionsreaktionen traten in Woche 1 und bis zu Woche 146 während multipler Infusionen auf, wenn auch nicht immer in aufeinander folgenden Wochen.
Sehr häufige Symptome dieser Infusionsreaktionen waren Pyrexie, Schüttelfrost, Hautausschlag, Urtikaria und Dyspnoe. Häufige Symptome der Infusionsreaktionen waren Pruritus, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Hypertonie, Kopfschmerzen, Brustschmerzen, Erythem, Husten, Hypotonie, Angioödem, Atemnot, Tremor, Konjuktivitis, Unwohlsein, Bronchospasmus und Gelenkschmerzen.
Immunogenität
53 der 54 mit Naglazyme behandelten Patienten (98%) wurden positiv auf IgG Antikörper gegen Galsulfase getestet.
Ein grösserer Anteil von Patienten mit hohen Gesamtantikörpertitern entwickelte wiederkehrende Infusionsreaktionen. Weder die Häufigkeit noch die Schwere der Reaktion konnte vorausgesagt werden. Ebenfalls war die Entwicklung von Antikörpern nicht prädiktiv für eine verminderte Wirksamkeit, obwohl Patienten mit einem limitierten Ansprechen eher höhere Peak-Anti-Galsuflasetiter hatten, als diejenigen mit einem guten Ansprechen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEinige Patienten haben ihre Gesamtdosis Naglazyme in circa der doppelten empfohlenen Infusionsgeschwindigkeit erhalten, ohne dass offensichtliche unerwünschte Ereignisse auftraten.
In einer Phase 4-Studie wurden 2 Patienten mit einer Dosis von 2 mg/kg/Woche behandelt; das Sicherheitsprofil von Naglazyme stimmte überein mit demjenigen, das in früheren Studien beobachtet wurde.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: A16AB08
Wirkungsmechanismus
Mukopolysaccharid-Speicherkrankheiten werden durch einen Mangel an spezifischen lysosomalen Enzymen hervorgerufen, die für den Katabolismus von Glykosaminoglykanen (GAGs) benötigt werden. MPS VI ist eine heterogene und multisystemische Störung, die durch den Mangel an N-Acetylgalaktoasamin-4-Sulfatsulfatase gekennzeichnet ist, einer lysosomalen Hydrolase, die die Hydrolyse der Sulfatkomponente des Glykosaminoglykans Dermatansulfat katalysiert. Eine herabgesetzte oder fehlende N-Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase-Aktivität resultiert in der Akkumulation von Dermatansulfat in vielen Zelltypen und Geweben.
Pharmakodynamik
Die Beweggründe für die Enzymersatztherapie liegen in der Wiederherstellung einer ausgeglichenen Enzymaktivität, die ausreicht, um das akkumulierte Substrat zu hydrolysieren und eine weitere Akkumulation zu verhindern.
Gereinigte Galsulfase, eine rekombinante Form der humanen N-Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase, ist ein Glykoprotein mit einem Molekülgewicht von circa 56 kD. Galsulfase setzt sich nach der Abspaltung des N-Terminus aus 495 Aminosäuren zusammen. Das Molekül enthält 6 N-gebundene Oligosaccharid-Modifikationsstellen. Nach intravenöser Infusion wird Galsulfase rasch aus dem Blutkreislauf entfernt und von Zellen in die Lysosomen aufgenommen.
Klinische Wirksamkeit
Die mit Naglazyme durchgeführten vier klinischen Studien konzentrierten sich auf die Bewertung der systemischen Manifestationen von MPS VI wie Leistungsfähigkeit, Gelenkbeweglichkeit, Gelenkschmerzen und Steifigkeit, Obstruktion der oberen Atemwege, manuelle Geschicklichkeit und Sehschärfe.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naglazyme wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, Phase 3-Studie mit 39 MPS VI-Patienten im Alter von 5 bis 29 Jahren bewertet. Die Mehrzahl der Patienten war bei der Vorstellung von kleinem Wuchs, nur eingeschränkt leistungsfähig und zeigte Symptome des Stütz- und Halteapparates. Patienten, die zu Studienbeginn (baseline) mehr als 5 Meter (m) aber weniger als 250 m in 6 Minuten im Rahmen eines 12-minütigen Gehtests gehen konnten bzw. nach 12 Minuten weniger als 400 m zurückgelegt hatten, wurden in die Studie aufgenommen.
Die Patienten erhielten entweder 1 mg/kg Galsulfase oder ein Placebo jede Woche über insgesamt 24 Wochen. Der primäre Endpunkt für die Bestimmung der Wirksamkeit war die Zahl der in 12 Minuten in Woche 24 zurückgelegten Meter im Vergleich zur Zahl der zu Studienbeginn (baseline) bewältigten Meter. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren die Geschwindigkeit, mit der Treppen in drei Minuten überwunden werden konnten, und die Glykosaminoglykan-Ausscheidung von behandelten Patienten über den Urin im Vergleich zu den Placebo-behandelten Patienten in Woche 24. Anschliessend wurden 38 Patienten in eine offene Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sie 1 mg/kg Galsulfase jede Woche erhielten.
Nach 24-wöchiger Therapie war bei mit Naglazyme behandelten Patienten eine Verbesserung bei der in 12 Minuten gehend zurückgelegten Distanz um 92 ± 40 m gegenüber den mit Placebo behandelten Patienten (p= 0,025) eingetreten. Bei den behandelten Patienten kam es in dem 3-minütigen Treppensteigtest zu einer Verbesserung von 5,7 Stufen pro Minute gegenüber den mit Placebo behandelten Patienten. Die behandelten Patienten erfuhren auch einen mittleren Rückgang der Glykosaminoglykan-Ausscheidung von 238 ± 17,8 µg/mg Kreatinin ± SE nach 24-wöchiger Behandlung gegenüber den Placebo-behandelten Patienten. Die GAG-Ergebnisse näherten sich dem normalen Varianzbereich für das Alter in der mit Naglazyme behandelten Gruppe an.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
In einer offenen, randomisierten klinischen Studie wurden Kinder <1 Jahr (n= 4) mit entweder 1 mg/kg oder 2 mg/kg Naglazyme über 52 Wochen behandelt.
Es zeigte sich eine Verbesserung oder eine Nicht-Verschlechterung der Gesichts-Dysmorphie.
Die Progression der Skelett-Dysplasie und die Bildung von Hernien und, wie erwartet, die Progression von Hornhauttrübung wurden nicht verhindert.
Die Wachstumsrate blieb normal während dieser begrenzten Nachverfolgungszeit.
Es wurde ein verbessertes Hören zumindest bei einem Ohr aller 4 Patienten festgestellt.
GAG Spiegel im Urin nahmen um mehr als 70% ab, was übereinstimmt mit den Resultaten anderer klinischer Studien.
PharmakokinetikAbsorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Die Pharmakokinetik von Galsulfase wurde bei 13 Patienten mit MPS VI bewertet, die 1 mg/kg Galsulfase als 4-stündige Infusion erhielten. Nach 24-wöchiger Behandlung betrug die mittlere (± Standardabweichung [SD]) maximale Plasmakonzentration (Cmax) 2’357 (± 1’560) ng/ml und die mittlere (± SD) Fläche unter der Plasmakonzentration/Zeit-Kurve (AUC0-t) 5’860 (± 4’184) h × ng/ml. Das mittlere (± SD) Verteilungsvolumen (Vz) betrug 316 (± 752) ml/kg und die mittlere (± SD) Plasma-Clearance (CL) 7,9 (± 14,7) ml/min/kg.
Die pharmakokinetischen Parameter bei an der Phase 1 teilnehmenden Patienten blieben langfristig stabil (über mindestens 194 Wochen).
Metabolismus
Galsulfase ist ein Protein und wird Erwartungen zufolge über die Peptidhydrolyse verstoffwechselt. Demzufolge dürfte eine eingeschränkte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Galsulfase nicht klinisch relevant beeinflussen. Die renale Elimination von Galsulfase spielt für die Clearance wohl nur eine untergeordnete Rolle (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Elimination
Die mittlere (± SD) Eliminationshalbwertzeit (t½) lag bei 22,8 (± 10,7) Minuten in Woche 24.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Siehe unter «Metabolismus».
Nierenfunktionsstörungen
Siehe unter «Metabolismus».
Präklinische DatenBasierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Einmal- und Mehrfachgaben, allgemeinen Reproduktionstoxizität bzw. embryofetalen Entwicklung bei Ratten bzw. Kaninchen lassen die vorklinisch erhobenen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Die Ursache für die klinische Relevanz der Hepatotoxizität (Gallengangshyperplasie/periportale Entzündung), wie sie bei klinisch relevanten Dosen in Toxizitätsstudien nach mehrfacher Dosierung bei Affen beobachtet wurde, ist nicht bekannt.
Mutagenität/Kanzerogenität
Ein genotoxisches und kanzerogenes Potential wird nicht erwartet.
Weitere Daten
Untersuchungen zur peri- und postnatalen Toxizität wurden nicht durchgeführt.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Verdünnte Lösungen
Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für bis zu 4 Tage bei Raumtemperatur (15 °C–25 °C) nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte Naglazyme aus Sicherheitsgründen sofort verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2 °C–8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Jede Durchstechflasche Naglazyme ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Das Konzentrat für die Herstellung einer Infusionslösung muss mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt werden. Dabei ist auf eine aseptische Arbeitsweise zu achten. Die verdünnte Naglazyme-Lösung muss den Patienten mit einem Infusions-Set infundiert werden, das mit einem 0,2 µm In-line-Filter ausgestattet ist.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist zu entsorgen.
Zubereitung der Naglazyme-Infusion (aseptische Arbeitsweise ist anzuwenden)
Zunächst ist die Zahl der je nach Körpergewicht des einzelnen Patienten für die Verdünnung benötigten Durchstechflaschen zu ermitteln. Diese müssen circa 20 Minuten vorher aus dem Kühlschrank genommen werden, damit diese Raumtemperatur annehmen können.
Vor der Verdünnung muss jede Durchstechflasche optisch auf feste Bestandteile und Verfärbungen kontrolliert werden. Die klare bis leicht trübe und farblose bis blassgelbe Lösung darf keine sichtbaren Partikel enthalten.
Aus einem 250 ml-Infusionsbeutel ist von der 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung ein dem Gesamtvolumen des hinzuzufügenden Naglazyme entsprechendes Volumen zu entnehmen und zu verwerfen. Für Patienten mit einem Gewicht unter 20 kg und solche, die Gefahr laufen, eine Flüssigkeitsüberlastung zu erleiden, ist die Verwendung von 100 ml-Infusionsbeuteln in Betracht zu ziehen. In diesen Fällen sollte die Infusionsgeschwindigkeit (ml/Stunde) gedrosselt werden, so dass sich die Infusionsdauer über nicht weniger als 4 Stunden erstreckt. Bei Verwendung von 100 ml-Infusionsbeuteln kann das Volumen an Naglazyme direkt dem Infusionsbeutel hinzugefügt werden.
Das Volumen an Naglazyme muss der 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung langsam hinzugegeben werden.
Die Lösung muss vor der Infusion sanft geschwenkt werden.
Vor der Anwendung ist die Lösung optisch auf feste Bestandteile zu kontrollieren. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen ohne sichtbare Partikel verwendet werden.
Zulassungsnummer58224 (Swissmedic).
PackungenDurchstechflasche zu 5 ml: 1 [B]
ZulassungsinhaberinDRAC AG, Murten.
Stand der InformationAugust 2022.
|
