Pharmakokinetik

Absorption
Wie mit gesunden Freiwilligen, denen einzelne orale Dosen von Raltegravir (400 mg Filmtablette) nüchtern verabreicht wurden, gezeigt wurde, wird Raltegravir 400 mg zweimal täglich rasch resorbiert, mit einer Tmax von ca. 3 Stunden ab Nüchternverabreichung. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Dosisbereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwa proportional zur Dosis an. Die C12h von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg proportional zur Dosis an, im Bereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwas weniger als proportional. Bei Patienten unter einer Monotherapie mit 400 mg zweimal täglich war die Raltegravir-Exposition gekennzeichnet durch geometrische Mittelwerte für die AUC0-12h von 14,3 µM•h und für C12h von 142 nM.
Bei zweimal täglicher Verabreichung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – innerhalb von ca. 2 Tagen ab Verabreichungsbeginn – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation, für C12h liegt Evidenz für eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.
Raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich wird im nüchternen Zustand auch rasch resorbiert mit einem Median der Tmax von ~1,5 bis 2 Stunden und generiert eine bis zu 6-fach höhere Cmax im Vergleich zu Raltegravir zweimal täglich (1 x 400 mg Tablette zweimal täglich). Darüber hinaus, verglichen mit der Raltegravir 400 mg Formulierung (3 x 400 mg), hat die Raltegravir 600 mg Formulierung, welche für die 1200 mg (2 x 600 mg) einmal tägliche Verabreichung gebraucht wird, eine höhere relative Bioverfügbarkeit (Cmax 46% ↑, AUC 22% ↑). Bei den Patienten betrug nach der einmal täglichen Dosierung von 1200 mg Raltegravir die Steady-State AUC0-24h 53,7 μM•h, die C24h 75,6 nM und der Median der Tmax 1,50 h. Der Steady-State wird normalerweise nach zwei Tagen erreicht mit wenig bis gar keiner Akkumulation während der Verabreichung von Mehrfachdosen.
Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die beobachtete C12h in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV) der interindividuellen Variabilität =212% und der CV der intraindividuellen Variabilität=122%. Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den Begleitmedikationen sein.
Einfluss von Nahrung auf die orale Resorption
Isentress kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Raltegravir wurde in den pivotalen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten ohne Berücksichtigung der aufgenommenen Nahrung verabreicht. An gesunden Probanden wurde untersucht, welchen Einfluss Mahlzeiten mit geringem, mässigem und hohem Fettgehalt unter Steady-state-Bedingungen auf die Pharmakokinetik von Raltegravir haben. Die Verabreichung von Mehrfachdosen Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit hatte mit einem Anstieg von 13% gegenüber Nüchternverabreichung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC von Raltegravir. C12h und Cmax von Raltegravir waren nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit gegenüber Nüchternverabreichung um 66% bzw. 5% erhöht. Bei Verabreichung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt erhöhten sich AUC und Cmax um ungefähr das Doppelte, C12h um den Faktor 4,1. Bei Verabreichung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt zeigte sich ein Rückgang von AUC und Cmax um 46% bzw. 52%; die C12h blieb im Wesentlichen unverändert.
Eine Studie, die den Einfluss von hoch fetthaltiger und gering fetthaltiger Nahrung auf die Einzeldosis untersuchte, zeigte, dass die Nahrung bei 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich einen vergleichbaren oder kleineren Einfluss hatte verglichen mit 400 mg zweimal täglich. Die Verabreichung einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich resultierte in einer Abnahme der AUC0-last um 42%, der Cmax um 52% und der C24h um 16%. Die Verabreichung einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt resultierte in einer Zunahme der AUC0-last um 1,9%, einer Abnahme der Cmax um 28% und einer Abnahme der C24h um 12%.
Distribution
Raltegravir wird im Konzentrationsbereich zwischen 2 und 10 µM zu 83% an humane Plasmaproteine gebunden.
Raltegravir erwies sich bei der Ratte als leicht plazentagängig, passierte jedoch nicht in nennenswertem Umfang die Blut-Hirn-Schranke.
In zwei Studien mit HIV-1 infizierten Patienten, die zweimal täglich 400 mg Raltegravir erhielten, war Raltegravir im Liquor leicht nachweisbar. In der ersten Studie (n=18) war die mediane Konzentration im Liquor 5,8% (Bereich 1 bis 53,5%) der entsprechenden Plasmakonzentration. In der zweiten Studie (n=16) war die mediane Konzentration im Liquor 3% (Bereich 1 bis 61%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Diese medianen Proportionen sind ca. 3- bis 6-fach tiefer als der freie Anteil an Raltegravir im Plasma.
Metabolismus
Basierend auf Daten der Harnausscheidung ist die Metabolisierung durch Glucuronidierung der wichtigste Mechanismus für die Ausscheidung von Raltegravir. Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cDNA-exprimierten UDP-Glucuronyltransferasen (UGT) zeigen, dass UGT1A1 das hauptsächlich für die Bildung von Raltegravir-Glucuronid verantwortliche Enzym ist.
Elimination
Die scheinbare terminale Halbwertszeit von Raltegravir ist ungefähr 9 Stunden, mit einer kürzeren α-Phase Halbwertszeit (~1 Stunde), die das meiste der AUC ausmacht. Nach Verabreichung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51% respektive 32% der Dosis in Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. Im Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und Raltegravir-Glucuronid nachgewiesen, die ca. 9% bzw. 23% der verabreichten Dosis ausmachten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Elimination von Raltegravir erfolgt hauptsächlich nach Glucuronidierung in der Leber. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Leberinsuffizienz im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich bezüglich beeinträchtigter Leberfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit Isentress 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss einer leicht und mässig beeinträchtigten Leberfunktion erwartet. Der Einfluss einer hochgradigen Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden.
Nierenfunktionsstörungen
Die Elimination über die Niere ist für das unveränderte Arzneimittel als Ausscheidungsweg von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Niereninsuffizienz auch im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Eine Dosierungsanpassung ist daher nicht erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich bezüglich beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit Isentress 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss erwartet. Da der Grad der Dialysierbarkeit von Isentress nicht bekannt ist, sollte die Verabreichung unmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden.
Ältere Patienten
Der altersbedingte Einfluss (18 Jahre und älter) auf die Pharmakokinetik von Raltegravir wurde im Rahmen der zusammengesetzten Analyse sowie der pharmakokinetischen Populationsanalyse untersucht. Es wurde kein klinisch bedeutender Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Raltegravir festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Die empfohlenen Dosen für HIV-infizierte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren (siehe «Dosierung/Anwendung») ergaben ein pharmakokinetisches Profil von Raltegravir ähnlich jenem bei Erwachsenen, die zweimal täglich 400 mg erhielten.
Das geometrische Mittel (%CV – geometrischer Variationskoeffizient) der AUC0-12h und der C12h von Raltegravir betrug 14,2 µM·h (121%) bzw. 233 nM (157%), nach zweimal täglicher Verabreichung der 400 mg Filmtablette an Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahre mit einem Gewicht von mindestens 25 kg.
Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und BMI
Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik bezüglich Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) feststellbar.