Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01BB05
Wirkungsmechanismus
Fludarabin-Teva enthält Fludarabinphosphat, ein fluoriertes Nukleotid-Analogon des Virostatikums Vidarabin (Ara-A, 9-(β-D-Arabinofuranosyl)adenin), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.
Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) wird rasch zu Fludarabin (2F-Ara-A) dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat 2F-Ara-ATP phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase α, δ und ε sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase. Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die Proteinsynthese reduziert.
Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro Untersuchungen haben ausserdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf Lymphozyten eine Apoptose auslöst. Infolgedessen werden lymphatische Malignome und auch normale Lymphozyten zerstört.
Eine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung bei Krebspatienten wurde nicht gefunden. Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritveränderungen zeigte jedoch, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
In einer vergleichenden multizentrischen Studie bei 938 bisher unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Stadium der CLL (Binet-Stadium B oder C) wurde entweder mit Fludarabinphosphat oder CAP (Cyclophosphamid, Adriamycin, Prednisolon) oder CHOP (Cyclophosphamid, Adriamycin, Vincristin, Prednisolon) über 6 Monate behandelt. Die Remissionsraten waren bei Fludarabinphosphat 71,1%, CAP 58,2% und CHOP 71,5%, das mediane Überleben war mit 69,67 und 70 Monaten nicht unterschiedlich.