Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
In akuten Toxizitätsprüfungen mit engmaschiger Verabreichung von Fludarabinphosphat wurden schwere Vergiftungssymptome oder Todesfälle erst in einem Dosisbereich beobachtet, der zwei Grössenordnungen über der therapeutischen Dosis liegt.
Wie bei einer zytotoxischen Substanz zu erwarten, zeigten sich die toxischen Wirkungen vor allem im Knochenmark, den lymphatischen Organen, der Schleimhaut des Magen-Darmtraktes, den Nieren und den männlichen Gonaden.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Systematische Toxizitätsprüfungen nach wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat zeigten oberhalb einer Schwellendosis ebenfalls die erwarteten Effekte auf die Organe mit hoher Zellteilungsrate. Die Schwere der morphologischen Veränderungen war mit zunehmender Dosis und Behandlungsdauer stärker ausgeprägt und die beobachteten Veränderungen wurden generell als reversibel betrachtet.
Genotoxizität / Kanzerogenität
Fludarabinphosphat induzierte Chromosomenaberrationen in einem zytogenetischen Test in vitro, erzeugte DNA-Schäden im Schwesterchromatidaustauschtest und erhöhte die Mikrokernrate im Mausmikronukleustest in vivo, dagegen verliefen die Genmutationsuntersuchungen und die Dominant-letal-Test bei männlichen Mäusen negativ. Die mutagenen Eigenschaften wurden also in somatischen Zellen gezeigt, wurden aber in Keimzellen nicht gefunden.
Die Vermutung, dass die Substanz tumorinduzierende Eigenschaften hat, basiert auf der bekannten Aktivität von Fludarabinphosphat auf die DNA und den Ergebnissen der Mutagenitätsuntersuchungen. Spezielle tierexperimentelle Tumorigenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da die bestehenden Verdachtsmomente hinsichtlich des durch Fludarabinphosphat erhöhten Risikos für die sekundäre Entstehung von Tumoren nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden können.
Reproduktionstoxizität
Aus den Ergebnissen der tierexperimentellen Embryotoxizitätsstudien lässt sich ein teratogenes Potential von Fludarabinphosphat ableiten, welches sich in Skelett-Fehlbildungen, fetalem Gewichtsverlust und Abort der Implantation manifestiert.
Lokale Verträglichkeit
Gemäss den tierexperimentellen Ergebnissen aus Versuchen mit intravenöser Verabreichung von Fludarabinphosphat sind keine bedeutsamen lokalen Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat keine bedeutsamen lokalen Reizerscheinungen beobachtet.
Die Ähnlichkeit der beobachteten Läsionen im Verdauungstrakt nach intravenöser oder intragastrischer Gabe im Tierexperiment spricht für die Annahme, dass die durch Fludarabinphosphat induzierte Enteritis ein systemischer Effekt ist.