Interaktionen

Die antihypertensive Wirkung von Zanipress kann durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel wie Diuretika, Beta-Blocker, Alpha-Blocker und andere Wirkstoffe verstärkt werden.
Zudem können die folgenden Wechselwirkungen mit dem einen oder anderen Bestandteil des Kombinationspräparats beobachtet werden:
Enalapril
Einige Wirkstoffe resp. therapeutische Gruppen können eine Hyperkaliämie begünstigen: Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmer, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, niedermolekulares oder unfraktioniertes Heparin, Ciclosporin, Tacrolimus und Trimethoprim. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen mit Enalapril angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert.
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTor-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen.
ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika.
Eine vorangegangene hochdosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums, einen Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Enalapril in niedriger Dosierung vermindert werden.
Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) einhergeht.
Unter der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und Lithium wurden reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und toxische Effekte berichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die Serum-Lithium-Konzentrationen und damit das Risiko einer Lithium-Toxizität unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhöhen. Die Anwendung von Enalapril mit Lithium wird deshalb nicht empfohlen; sollte diese Kombination aber erforderlich sein, sind die Serum-Lithium-Konzentrationen sorgfältig zu überwachen.
Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer) können die Wirkung von Diuretika und anderen antihypertensiven Arzneimitteln abschwächen. Daher kann die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern durch NSAR einschließlich selektiver COX-2-Hemmer abgeschwächt werden. Die gemeinsame Anwendung von NSAR (einschließlich COX-2-Hemmern) und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern hat eine additive Wirkung auf die Erhöhung des Serumkaliums und kann so zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind für gewöhnlich reversibel. In seltenen Fällen kann es auch zu akutem Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. ältere Patienten oder Patienten mit Volumenmangel, einschließlich Patienten unter Diuretika-Therapie). Deshalb sollte diese Kombination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sollen ausreichend hydriert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Begleittherapie sowie anschließend in regelmäßigen Abständen sollte erwogen werden.
Selten wurde über nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Gesichtsrötung, Übelkeit Erbrechen und Hypotonie) bei Patienten berichtet, die Goldinjektionen (Natriumaurothiomalat) und eine begleitende ACE-Hemmer-Therapie einschliesslich Enalapril erhielten.
Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.
Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.
Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, sodass das Risiko einer Hypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.
Enalapril kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulären Prophylaxe geeigneten Dosierungen) und Thrombolytika und Betablockern angewendet werden.
Lercanidipin
In-vitro-Versuche mit menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Lercanidipin in gewissem Masse hemmend auf CYP3A4 und CPY2D6 wirkt, wenn Konzentrationen zugrunde gelegt werden, die dem 160fachen bzw. 40fachen der Plasmaspitzenspiegel nach einer Dosis von 20 mg entsprechen.
Von Lercanidipin ist bekannt, dass es von CYP3A4-Enzymen metabolisiert wird. Daher können gleichzeitig verabreichte CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren den Metabolismus und die Elimination von Lercanidipin beeinflussen.
Die gleichzeitige Einnahme von Lercanidipin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Erythromycin, Troleandomycin) ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol hat einen erheblichen Anstieg der Lercanidipin-Plasmaspiegel gezeigt (15fache Erhöhung der AUC sowie 8fache Erhöhung der Cmax des Enantiomers S-Lercanidipin).
Eine Studie an jungen gesunden Probanden hat gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Lercanidipin unverändert blieben, wenn Ciclosporin 3 Stunden nach der Lercanidipin-Einnahme gegeben wurde, während die AUC von Ciclosporin um 27% erhöht war. Die gleichzeitige Gabe von Lercanidipin und Ciclosporin führte jedoch zu einer 3fachen Erhöhung der Lercanidipin-Plasmaspiegel und zu einer um 21% erhöhten AUC von Ciclosporin. Die gleichzeitige Gabe von Lercanidipin und Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Lercanidipin darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»). Wie andere Dihydropyridine ist Lercanidipin gegen eine Hemmung des Stoffwechsels über CYP3A4 durch Grapefruitsaft - mit einem hieraus resultierenden Anstieg seiner systemischen Verfügbarkeit und verstärkter hypotensiver Wirkung - empfindlich.
Nach gleichzeitiger oraler Anwendung von 20 mg Lercanidipin zusammen mit Midazolam bei freiwilligen älteren Versuchspersonen war die Resorption von Lercanidipin um ca. 40% erhöht, während die Resorptionsgeschwindigkeit verringert wurde (tmax war von 1.75 Stunden auf 3 Stunden verlängert). Die Midazolamkonzentrationen blieben unverändert.
In einer Interaktionsstudie mit Fluoxetin (einem Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4), die mit Probanden im Alter von 65 ± 7 Jahren (Durchschnitt ± Standardabweichung) durchgeführt wurde, konnte keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Lercanidipin festgestellt werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin in einer Tagesdosis von 800 mg führt zu keiner signifikanten Änderung der Plasmaspiegel von Lercanidipin. Bei höheren Dosen ist jedoch Vorsicht geboten, da die Bioverfügbarkeit und die blutdrucksenkende Wirkung von Lercanidipin verstärkt werden können.
Vorsicht empfiehlt sich, wenn Lercanidipin gleichzeitig mit anderen CYP3A4-Substraten verschrieben wird, wie Terfenadin, Astemizol, Antiarrhytmika der Klasse III, wie z.B. Amiodaron (ist auch ein CYP3A-Inhibitor), Chinidin.
Vorsicht ist geboten, wenn Lercanidipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin verabreicht wird, da die blutdrucksenkende Wirkung von Lercanidipin herabgesetzt werden kann; der Blutdruck sollte häufiger als üblich überwacht werden.
Wenn Lercanidipin zusammen mit Metoprolol verabreicht wurde, einem Beta-Blocker, der hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, war die Bioverfügbarkeit von Metoprolol nicht verändert, während diejenige von Lercanidipin um 50% reduziert war. Lercanidipin kann mit Beta-Adrenorezeptorenblockern angewendet werden, jedoch kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Die gleichzeitige Anwendung von 20 mg Lercanidipin bei mit Beta-Methyldigoxin chronisch behandelten Patienten erbrachte keine Hinweise auf eine pharmakokinetische Interaktion. Bei gesunden Probanden, die nach der Einnahme von 20 mg Lercanidipin mit Digoxin behandelt wurden, wurde ein mittlerer Anstieg der Cmax von Digoxin um 33% beobachtet, während die AUC sowie die renale Clearance nicht signifikant verändert wurden. Patienten unter gleichzeitiger Digoxin-Therapie sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Digoxin-Intoxikation beobachtet werden.
Die wiederholte Anwendung einer Dosis von 20 mg Lercanidipin zusammen mit 40 mg Simvastatin hatte keine signifikante Veränderung der AUC von Lercanidipin zur Folge, während AUC von Simvastatin um 56% und die seines aktiven Betahydroxysäure-Metaboliten um 28% erhöht wurde. Eine klinische Relevanz derartiger Veränderungen ist unwahrscheinlich. Wenn Lercanidipin morgens und Simvastatin (wie für derartige Arzneimittel vorgesehen) abends gegeben wird, ist keine Wechselwirkung zu erwarten. Da die Wechselwirkung mit Simvastatin, einem sehr sensitiven Modelsubstrat für CYP3A4, nicht signifikant und klinisch relevant ist, ist mit weniger sensitiven Substraten, z.B. anderen Statinen, keine Wechselwirkung zu erwarten.
Bei gleichzeitiger Gabe von 20 mg Lercanidipin an gesunde Probanden blieb die Pharmakokinetik von Warfarin und von Acenocoumarol unverändert.
Der Genuss von Alkohol sollte vermieden werden, weil er die Wirkung von gefässerweiternden, blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken kann.