Pharmakokinetik

Lercanidipin
Absorption
Nach oraler Anwendung von 10 - 20 mg Lercanidipin-Hydrochlorid wird Lercanidipin vollständig resorbiert, und Plasmaspitzenspiegel von 3,30 ± 2,09 ng/ml bzw. 7,66 ± 5,90 ng/ml treten etwa 1,5 - 3 Stunden nach Verabreichung auf. Die Plasmaspiegel von Lercanidipin zeigen keine direkte Dosislinearität (nichtlineare Kinetik). Nach 10, 20 oder 40 mg Lercanidipin-Hydrochlorid wurden Plasmaspitzenspiegel im Verhältnis 1:3:8 und AUC-Werte im Verhältnis 1:4:18 beobachtet. Dies deutet auf eine progressive Sättigung des First-pass-Metabolismus hin. Demgemäss erhöht sich die Verfügbarkeit bei zunehmender Dosis.
Aufgrund des hohen First-pass-Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit bei Patienten, die Lercanidipin zusammen mit einer Mahlzeit einnahmen, ca. 10% (9,6% bei 10 mg und 12,3% bei 20 mg). Bei gesunden nüchternen Probanden ist die Bioverfügbarkeit auf ein Drittel dieses Wertes reduziert.
Verglichen mit der nüchternen Einnahme erhöht sich die orale Verfügbarkeit von Lercanidipin auf das 4fache, wenn es bis zu 2 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Die Erfahrung zeigt dennoch, dass die Einnahmezeit in Bezug auf das Frühstück die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels nicht beeinflusst.
Die beiden Enantiomere von Lercanidipin zeigen ein ähnliches Profil der Plasmaspiegel: die Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenspiegel und die Halbwertszeit für die Ausscheidung sind für beide Enantiomere gleich, Plasmaspitzenkonzentrationen und AUC sind im Durchschnitt für das (S)-Enantiomer 1,2fach grösser. In vivo wurde keine Interkonversion der Enantiomere beobachtet.
Distribution
Die Verteilung des Wirkstoffs aus dem Plasma ins Gewebe und in die Organe erfolgt schnell und ausgeprägt.
Die Serumproteinbindung beträgt über 98%.
Metabolismus
Lercanidipin wird in der Leber extensiv durch CYP3A4 metabolisiert; die Muttersubstanz wird weder im Urin noch in den Fäzes gefunden. Lercanidipin wird vorwiegend in inaktive Metaboliten umgewandelt und etwa 50% der Dosis werden im Urin ausgeschieden.
Elimination
Ca. 50% einer Dosis werden im Urin ausgeschieden, und zwar in Form von Metaboliten. Es findet sich kein unveränderter Wirkstoff in Urin und Faeces.
Es wurde eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von 8-10 Stunden ermittelt; aufgrund der hohen Bindung an die Lipidmembran dauert die therapeutische Wirksamkeit 24 Stunden an. Nach wiederholter Anwendung wurde keine Kumulation beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lercanidipin waren bei älteren Patienten, Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung vergleichbar mit den im Allgemeinen vorgefundenen Patientenpopulationen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialyse-Patienten fanden sich höhere Plasmaspiegel (um ca. 70%). Bei mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist die systemische Bioverfügbarkeit wahrscheinlich erhöht, da Lercanidipin in der Leber metabolisiert wird. Da die Plasmaproteinspiegel bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen herabgesetzt sind, kann der freie Anteil des Arzneimittels erhöht sein.
Daten zur Pharmakokinetik in der Pädiatrie liegen nicht vor.
Enalapril
Absorption
Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Maximale Plasmakonzentrationen von Enalapril finden sich nach 4 Stunden. Die Resorption beträgt ungefähr 60%, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. Die Resorptionsrate wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Magendarmtrakt beeinflusst.
Distribution
Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden die Steady-State-Serum-Konzentrationen von Enalaprilat ca. 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht.
Metabolismus
Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Enalapril rasch weitgehend zu Enalaprilat hydrolisiert. Ausser der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalapril vor.
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40% der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalapril (ca. 20%). Die Halbwertzeit von Enalaprilat bei Mehrfachdosierung beträgt 11 Stunden. Die Kurve der Enalaprilat-Serumkonzentrationen zeigt eine verlängerte terminale Phase, die offenbar mit der Bindung an ACE zusammenhängt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Enalapril- und Enalaprilatexposition sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Enalapril- und Enalaprilatexposition ist bei Pateinten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Enalaprilat nach der Anwendung von 5 mg einmal täglich etwa doppelt so gross wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die AUC etwa achtmal grösser. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehrfachgabe von Enalaprilmaleat ist bei Niereninsuffizienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady State ist verzögert.
Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar.
Zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz, bei älteren und pädiatrischen Patienten liegen keine Angaben vor.
Stillzeit:
Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen post partum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7 μg/l (Bereich 0,54 bis 5,9 μg/l). Auch zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril 1,7 μg/l (Bereich 1,2 bis 2,3 μg/l). Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16 % der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen. Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 μg/l und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 μg/l. Die im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 μg/l bzw. 0,63 μg/l. Vier Stunden nach Gabe einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden (< 0,2 μg/l); Enalapril-Mengen wurden nicht bestimmt