Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Während einer Behandlung mit Dronedaron (siehe weiter unten) müssen die Funktionen von Herz, Leber und Lunge engmaschig und regelmässig überwacht werden. Bei rezidivierendem VHF muss erwogen werden, die Medikation abzusetzen. Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn im Laufe der Behandlung eine der vorstehend genannten Kontraindikationen auftritt. Die Anwendung einer Begleitmedikation mit enger therapeutischer Breite wie etwa Digoxin oder Antikoagulanzien erfordert eine besonders sorgfältige Überwachung (Klinik und engmaschige Kontrollen des INR-Werts sowie des Digoxinspiegels bis zur Stabilisation).
Patienten, die unter der Behandlung ein permanentes VHF entwickeln
Eine klinische Studie an Patienten mit permanentem VHF (seit ≥6 Monaten oder unbekannter Dauer) und kardiovaskulären Risikofaktoren wurde aufgrund einer signifikant erhöhten Rate von kardiovaskulär bedingtem Tod, Schlaganfall, Herzinsuffizienz und kardiovaskulär bedingter Hospitalisation in der Patientengruppe unter Dronedaron vorzeitig abgebrochen. Es wird empfohlen, in regelmässigen Abständen – mindestens alle 6 Monate – ein EKG durchzuführen. Wenn die Patienten ein permanentes VHF entwickeln, muss die Behandlung mit Multaq beendet werden.
In der Vorgeschichte oder aktuell bestehende Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre systolische Dysfunktion
Die Anwendung von Multaq ist kontraindiziert bei Patienten mit hämodynamisch instabilem Zustand, Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (siehe «Kontraindikationen»). Beim Auftreten klinischer Symptome einer Herzinsuffizienz sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Spontanberichte über ein Neuauftreten oder eine Verschlechterung einer Herzinsuffizienz während der Behandlung mit Multaq liegen vor.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz, wie Gewichtszunahme, Ödemen oder Zunahme einer Dyspnoe, den Arzt konsultieren sollten. Bei Entstehung einer Herzinsuffizienz muss die Behandlung mit Multaq unterbrochen werden.
Die linksventrikuläre systolische Funktion soll während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Bei Entstehen einer linksventrikulären systolischen Dysfunktion sollte die Behandlung mit Multaq unterbrochen werden.
Leberschädigung
Seit Markteinführung des Präparats im Jahr 2009 sind im Zusammenhang mit Dronedaron seltene Fälle von schwerer Leberschädigung gemeldet worden, die bis hin zu akuter Leberinsuffizienz reichten und in einigen Fällen eine Lebertransplantation erforderlich machten.
Bei Patienten mit vorbestehenden Leberläsionen sollte eine Behandlung mit Dronedaron nur mit grösster Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses eingeleitet werden. Liegen erhöhte ALT-Spiegel vor, die den oberen Normwert um mehr als das 3-Fache übersteigen, sollte von einer Behandlung mit Dronedaron Abstand genommen werden.
Patienten müssen über mögliche Anzeichen bzw. Symptome einer Leberschädigung (vor kurzem aufgetretene anhaltende Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Unwohlsein, Müdigkeit, Gelbsucht, dunkler Urin oder Juckreiz) aufgeklärt und aufgefordert werden, in einem solchen Fall unverzüglich ihren Arzt zu kontaktieren.
Vor Beginn der Behandlung mit Multaq sowie eine Woche nach Behandlungsbeginn, dann während der 6 ersten Monate monatlich, dann nach 9 und 12 Monaten und anschliessend in regelmässigen Abständen sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden.
Besteht aufgrund klinischer Anzeichen oder der Laborwerte (ALT > das 3-Fache des oberen Normwerts bzw. ansteigende Tendenz) der Verdacht auf eine Leberschädigung, sollte die Therapie unterbrochen werden. Diese Situation erfordert zusätzliche Abklärungen, die Überwachung des Patienten und eine engmaschige Kontrolle der Leberfunktion.
Kommt es im Rahmen der Behandlung mit Dronedaron zu einer Leberschädigung, für die keine andere Ursache nachzuweisen ist, sollte die Behandlung mit Dronedaron auch nach Normalisierung der Leberfunktion nicht wieder aufgenommen werden.
Überwachung des Plasmakreatininanstiegs
Es wird empfohlen, vor sowie sieben Tage nach Behandlungsbeginn mit Dronedaron den Plasmakreatininwert zu messen. Falls ein Anstieg des Plasmakreatinins beobachtet wird, muss nach weiteren 7 Tagen eine erneute Messung erfolgen. Wenn das Kreatinin stabil ist, sollte dieser Wert als neuer Referenzwert genommen werden, da dies bei Dronedaron erwartungsgemäss erfolgt. Falls der Kreatininwert weiter steigt, sollten zusätzliche Tests durchgeführt und ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Ein Anstieg des Plasmakreatinins sollte nicht notwendigerweise zu einem Absetzen der Behandlung mit ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA) führen.
Eine Zunahme des Plasmakreatininwertes bei Gabe von Dronedaron 400 mg zweimal täglich wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten beobachtet. Diese Zunahme tritt bald nach Behandlungsbeginn auf und erreicht ein Plateau nach sieben Tagen. Die durchschnittliche Erhöhung liegt bei Patienten mit VHF bei 10 µmol/l. Eine Woche nach Absetzen des Arzneimittels kehren die Werte wieder auf ihr Ausgangsniveau zurück. In einer speziellen Studie an gesunden Probanden zeigte sich, dass dieses Phänomen wahrscheinlich damit zusammenhängt, dass auf tubulärer Ebene die Kreatininsekretion gehemmt wird; dies ist aber ohne Auswirkung auf die glomeruläre Filtration oder den renalen Blutfluss. Auch bei anderen Arzneimitteln, wie Cimetidin, Trimethoprim oder Amiodaron, wurde derselbe Mechanismus beschrieben. Eine Zunahme des Plasmakreatininwertes könnte falsch interpretiert werden und bei Patienten, die ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten benötigen, zu einem ungerechtfertigten Absetzen dieser Arzneimittel führen.
Nach der Marktzulassung wurden Fälle mit einem höheren Kreatininanstieg gemeldet, einschliesslich Fälle prärenaler Azotämie, die infolge einer kongestiven Herzinsuffizienz, einer Hypoperfusion oder einer Hypovolämie auftraten. In der Mehrzahl dieser Fälle war diese Wirkung nach Absetzen von Dronedaron reversibel. Eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion ist erforderlich, und bei Bedarf sind weitere Untersuchungen zu erwägen.
Elektrolytstörungen
Da Antiarrhythmika bei Patienten mit Hypokaliämie unwirksam sein oder proarrhythmisch wirken können, sollte jeder Kalium- oder Magnesiummangel vor Beginn und während der Behandlung mit Dronedaron behoben werden.
QT-Zeit-Verlängerung
Die pharmakologische Wirkung von Dronedaron kann eine moderate Verlängerung (ungefähr 10 ms) der QTc-Zeit (Bazett) im Zusammenhang mit einer verlängerten Repolarisation bewirken. Diese Änderungen sind auf den therapeutischen Effekt von Dronedaron zurückzuführen und spiegeln keine Toxizität wider. Kontrolluntersuchungen, einschliesslich EKG, werden jedoch während der Behandlung empfohlen. Falls das QTc-Bazett-Intervall ≥500 ms beträgt, sollte die Behandlung mit Dronedaron abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Die klinischen Erfahrungen mit Dronedaron zeigen einen schwachen proarrhythmischen Effekt. Es zeigte sich eine Abnahme arrhythmisch bedingter Todesfälle in der ATHENA-Studie (siehe «Pharmakodynamik»).
Jedoch können proarrhythmische Effekte in besonderen Situationen auftreten, wie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die Arrhythmien und/oder Elektrolytstörungen begünstigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
Lungenerkrankungen
Nach der Markteinführung wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung einschliesslich Pneumopathie und Lungenfibrose gemeldet. Das Auftreten einer Dyspnoe oder eines trockenen Hustens kann mit einer pulmonalen Toxizität einhergehen. Diese Patienten sollten einer sorgfältigen klinischen Untersuchung unterzogen werden. Falls sich der Verdacht auf pulmonale Toxizität bestätigt, sollte die Behandlung beendet werden.
Wechselwirkungen
Digoxin: Bei Patienten unter Digoxin ist eine gleichzeitige Verabreichung von Dronedaron mit einem Anstieg von Digoxin im Plasma verbunden und verstärkt ausserdem die Anzeichen und Symptome einer Digoxin-Toxizität. Empfohlen wird eine klinische, elektrokardiographische und biologische Überwachung und die Halbierung der Digoxin-Dosis. Es ist ausserdem ein Synergieeffekt auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Erregungsleitung möglich.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Betablockern oder Calcium-Antagonisten mit verzögernder Wirkung auf den Sinusknoten und den Atrioventrikularknoten (AV-Knoten) ist Vorsicht geboten. Diese Arzneimittel müssen mit niedriger Dosis eingeschlichen werden und die Titrierung darf ausschliesslich nach EKG-Kontrolle erfolgen. Bei Patienten, die bei Beginn der Behandlung mit Dronedaron bereits einen Calcium-Antagonisten oder einen Betablocker erhalten, muss ein EKG durchgeführt und die Dosis bei Bedarf entsprechend angepasst werden.
MAO-Inhibitoren können die Clearance des aktiven Metaboliten von Dronedaron vermindern und sollten daher mit Vorsicht angewendet werden.
Antikoagulation
Die Antikoagulation der Patienten sollte gemäss den klinischen Richtlinien für VHF angemessen eingestellt werden. Die International Normalized Ratio (INR) sollte nach Beginn der Behandlung mit Dronedaron bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten einnehmen (gemäss den Angaben in deren Fachinformation), engmaschig überwacht werden.
Patienten mit koronarer Herzkrankheit
Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ist Vorsicht geboten.
Patienten mit Galaktose- und Laktose-Intoleranz
Da Multaq Laktose als Hilfsstoff enthält, sollten Patienten mit Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption (seltene Erbkrankheiten) dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen vor der Menopause, bei denen keine Hysterektomie oder Ovarektomie durchgeführt wurde, müssen während der Behandlung mit Multaq effektive Verhütungsmethoden anwenden. Dronedaron hat in Tierversuchen mit äquivalenten Dosen zu den für die Behandlung von Menschen empfohlenen Dosierungen fetotoxisch gewirkt. Man muss also einer Frau im gebärfähigen Alter eine Verhütungsmethode vorschlagen, die sowohl zur Grunderkrankung als auch zum Lebensstil der Patientin passt (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).