Pharmakokinetik

Die Certolizumab pegol-Plasmakonzentrationen waren im Wesentlichen dosisproportional.
Die Pharmakokinetik, die bei Patienten mit Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis und Psoriasis beobachtet wurde, entsprach jenen von gesunden Probanden.
Die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurde in einer pharmakokinetischen Kreuzanalyse von Studienpopulationen an 1'580 Probanden, von denen 1'268 Patienten mit Morbus Crohn und 234 Patienten mit rheumatoider Arthritis sowie 78 gesunde Probanden waren, untersucht. Gemäss dem Ergebnis der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse hatten Alter, Geschlecht, Kreatinin-Clearance und Leukozyten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol. Auf Grund der geringen Anzahl der Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen erlaubte die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse keinen Rückschluss auf die Auswirkung von Leberfunktionsstörungen.
Absorption
Bei subkutaner Anwendung wurden Spitzen-Plasmakonzentrationen von Certolizumab pegol 54-171 Stunden nach der Injektion erreicht. Die Bioverfügbarkeit (F) von Certolizumab pegol beträgt bei subkutaner Anwendung ca. 80% (Streuung: 76%-88%) im Vergleich zur intravenösen Anwendung.
Distribution
Das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) wurde in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse, die sich weitestgehend auf Daten von Patienten mit Morbus Crohn stützte, auf 4.0 l geschätzt, mit einer interindividuellen Variabilität (% CV) von 16.9%. Das Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 6.4 l. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) auf 8.01 l und in einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit Plaque-Psoriasis auf 4.71 l geschätzt.
Die komparative Verteilung von Certolizumab pegol im Gewebe wurde bei Ratten nach einer einzelnen intravenösen Dosis bewertet. Die Gewebeverteilung von 125I-CDP870 bei Ratten war ähnlich der eines humanisierten vollständigen IgG-Antikörpers über 48 Stunden. In einer zusätzlichen Ex-vivo-Studie wurde eine potenzielle Kreuzreaktivität von Certolizumab pegol mit Kryosektionen normaler menschlicher Gewebe untersucht. Certolizumab pegol zeigte keine Reaktivität mit einer festgelegten Standardauswahl normaler menschlicher Gewebe.
Metabolismus
Durch Pegylierung (kovalente Bindung von PEG-Polymeren an Peptide) wird die Elimination dieser Einheiten aus dem Kreislauf durch verschiedene Mechanismen verzögert, wie z.B. eine geringere renale Clearance, verringerte Proteolyse und verminderte Immunogenität. In klinischen Studien wurden in 7.9% anti-Certolizumab pegol Antikörper beobachtet (vgl. Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Certolizumab pegol handelt es sich um ein Fab'-Fragment eines Antikörpers, das mit PEG konjugiert wurde, um die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit des Fab' derart zu verlängern, dass sie mit der eines Präparats aus vollständigen Antikörpern vergleichbar ist.
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) betrug bei allen untersuchten Dosierungen ca. 14 Tage. Bei intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden lag die Clearance im Bereich zwischen 9.21 ml/h und 14.38 ml/h. Nach subkutaner Anwendung bei gesunden Freiwilligen betrug die Clearance zwischen 10.58 ml/h und 12.13 ml/h; in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Daten von Patienten mit Morbus Crohn wurde die Clearance in der Gesamtpopulation auf 17.25 ml/h geschätzt, bei einer Variabilität zwischen Probanden von 38.3% (CV) und einer Variabilität zwischen Ereignissen von 16.4%. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse an Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde die Clearance nach s.c.-Dosierung auf 21.0 ml/h geschätzt, wobei die Variabilität zwischen Probanden 30.8% (CV) und die Variabilität zwischen Ereignissen 22.0% betrug. Die Clearance nach s.c.-Dosierung an Patienten mit Psoriasis betrug 14 ml/h, mit einer Variabilität zwischen den Probanden von 22.2% (CV). Die Elimination über die Niere erwies sich als der Eliminationsweg der dekonjugierten PEG-Komponente von Certolizumab pegol.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse liess keine Rückschlüsse bezüglich der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung zu, da diese Analyse nur eine geringe Anzahl von Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen umfasste.
Nierenfunktionsstörungen
Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol oder seiner PEG-Fraktion wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse an Probanden mit leichten Nierenfunktionsstörungen zeigte jedoch keine von der Kreatinin-Clearance abhängigen Effekte; d.h. eine leichte Nierenfunktionsstörung hat wahrscheinlich keine signifikanten Auswirkungen.
Es gibt keine ausreichenden Daten für eine Dosisempfehlung bei Nierenfunktionsstörungen. Die Pharmakokinetik der PEG-Fraktion (Polyethylenglykol) von Certolizumab pegol hängt wahrscheinlich von der Nierenfunktion ab, wurde aber bei Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.
Ältere Patienten
Morbus Crohn
Spezielle klinische Studien mit älteren Probanden wurden nicht durchgeführt; die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte bei 1'580 Patienten jedoch keine Alterseffekte.
Rheumatoide Arthritis
Es wurden keine speziellen klinischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, in der 78 Patienten (13,2% des Kollektivs) 65 Jahre oder älter waren und der älteste Teilnehmer 83 Jahre, ergab jedoch keine Hinweise auf einen Alterseffekt.
Plaque-Psoriasis
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis wurde kein Alterseffekt beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung von Certolizumab pegol bei Kindern liegen keine Untersuchungen vor.
Geschlecht
Spezielle klinische Studien zu den Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden nicht durchgeführt; populationsbezogene pharmakokinetische Analysen zeigten bei 1'580 mehrheitlich an Morbus Crohn erkrankten Patienten und 1'768 Patienten mit rheumatoider Arthritis jedoch keine Geschlechtseffekte.
Rasse/Ethnie
Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse ergab für Kaukasier allgemein einen ca. 15% höheren Clearance-Wert als für Nicht-Kaukasier; dies ist klinisch nicht signifikant. Die pharmakokinetischen Parameter japanischer Probanden waren vergleichbar mit denen kaukasischer Probanden nach subkutaner Verabreichung in drei Dosierungsstufen im Rahmen einer Bioverfügbarkeitsstudie.