Präklinische Daten

Die nicht-klinischen Hauptstudien zur Sicherheit wurden an adulten Cynomolgus Affen (einschliesslich 13-Wochen und 26-Wochen-Studien mit wiederholter subkutaner Administration) und an jugendlichen Cynomolgus Affen (52-Wochen-Studie mit wiederholter subkutaner Administration) durchgeführt. Histopathologische Untersuchungen zeigten eine Vakuolenbildung in Zellen, vor allem in Makrophagen, in zahlreichen Organen (Lymphknoten, Injektionsstelle, Milz, Nebennieren, Uterus, Cervix, Plexus choroidei) sowie in den Epithelzellen des Plexus choroidei. Wahrscheinlich war dies auf zelluläre Aufnahme der PEG-Fraktion zurückzuführen.
Diese Veränderungen waren nach Erholungsphasen von 13, 26 resp. 52 Wochen in den jeweiligen Studien teilweise reversibel.
In-vitro-Funktionsstudien von humanen Makrophagen mit Vakuolen zeigten eine Aufrechterhaltung aller untersuchten Funktionen. In den In-vivo-Studien an Cynomolgus Affen gab es keine morphologischen Hinweise auf Degeneration und Funktionsstörungen.
Studien an Ratten zeigen, dass >90% des verabreichten PEG innerhalb von 3 Monaten nach einer einzelnen Dosis eliminiert war, wobei der Haupteliminationsweg der über die Nieren war.
Unter Verwendung eines von Nagern stammenden anti-murinen TNF-α-PEGyliertem Fab' (cTN3PF) nach anhaltender TNF-α-Suppression wurden bei Ratten keine unerwünschten Wirkungen auf Indizes für das Wohlbefinden der Muttertiere oder die Fertilität der Weibchen bzw. für embryofetale sowie peri- und postnatale Reproduktion beobachtet.
Es wurden Auswirkungen auf die Spermabeweglichkeit sowie eine reduzierte Spermiendichte bei männlichen Nagetieren, die mit anti-murinen TNF-α-PEGyliertem Fab' (cTN3PF) behandelt worden waren, beobachtet, ohne offensichtliche Konsequenz für die Fertilität.
Verteilungsstudien ergaben eine zu vernachlässigende Menge an cTN3PF, die über Plazenta oder Muttermilch in den fetalen oder neonatalen Blutkreislauf übertritt. In Tierstudien wurde ein Transfer von cTN3 PF in die Muttermilch von Ratten mit einer Milch-Plasma Ratio von ca. 10% gemessen. Certolizumab pegol bindet nicht an den humanen neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn). Daten aus einem humanen ex-vivo-Plazentatransfermodell mit geschlossenem Kreislauf lassen einen geringen oder vernachlässigbaren Transfer in das fötale Kompartiment vermuten. Des Weiteren zeigten Experimente zu FcRn-vermittelter Transzytose in Zellen, die mit dem humanen FcRn transfiziert wurden, einen vernachlässigbaren Transfer.
Mutagenität
In präklinischen Studien wurden keine Mutagenität oder Klastogenität nachgewiesen.
Karzinogenität
Studien zur Kanzerogenität von Cimzia wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In tierexperimentellen Untersuchungen mit Ratten von bis zu 100 mg/kg eines pegylierten Fab Fragmentes eines von Nagern stammenden anti-murinen Antikörpers (cTN3 PF) ähnlich Certolizumab pegol wurden keine Anzeichen von maternaler Toxizität oder Teratogenität beobachtet. In einer embryofötalen Entwicklungsstudie traten bei 20 mg/kg spontane Missbildungen der Niere auf, die in den historischen Kontrollen beobachtet wurden, aber nicht Dosis-abhängig waren.