Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C01EB18
Wirkungsmechanismus
Der Wirkungsmechanismus von Ranolazin ist weitestgehend unbekannt. Ranolazin hat möglicherweise antianginöse Wirkungen durch die Hemmung des späten Natriumstroms in den kardialen Zellen. Dadurch wird die intrazelluläre Natriumakkumulation reduziert und infolge dessen die intrazelluläre Calciumüberladung verringert. Es wird angenommen, dass Ranolazin durch seine Reduktionswirkung auf den späten Natriumstrom dieses intrazelluläre Ionenungleichgewicht bei Ischämie vermindert. Diese Reduktion der intrazellulären Calciumüberladung dürfte die myokardiale Relaxation verbessern und dadurch die diastolische linksventrikuläre Steifigkeit vermindern. Eine Open-Label-Studie an 5 Patienten mit QT-Verlängerungssyndrom (dabei LQT3 mit der Genmutation SCN5A ΔKPQ) ergab eine erhebliche Verkürzung des korrigierten QT-Intervalls und eine Verbesserung der diastolischen Relaxation und lieferte damit den klinischen Beweis für die Hemmung des späten Natriumstroms durch Ranolazin.
Diese Wirkungen sind unabhängig von Veränderungen der Herzfrequenz, des Blutdrucks oder der Vasodilatation.
Pharmakodynamik
Hämodynamische Wirkungen:
Bei Patienten, die in kontrollierten Studien entweder mit Ranolazin allein oder in Kombination mit anderen antianginös wirkenden Arzneimitteln behandelt worden sind, wurde eine minimale Verminderung der durchschnittlichen Herzfrequenz (< 2 Schläge pro Minute) und des durchschnittlichen systolischen Blutdrucks (< 3 mmHg) beobachtet.
Elektrokardiografische Wirkungen:
Bei mit Ranexa behandelten Patienten wurden dosis- und plasmakonzentrationsabhängige Verlängerungen des QTc-Intervalls (etwa 6 msec bei einer Dosierung von 1000 mg zweimal täglich), Reduktionen der T-Wellen-Amplitude sowie in einigen Fällen biphasische T-Wellen beobachtet. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen von Ranolazin auf das Oberflächen-Elektrokardiogramm aus der Hemmung des schnellen Gleichrichter-Kaliumstroms resultieren, was das ventrikuläre Aktionspotenzial verlängert, sowie aus der Hemmung des späten Natriumstroms, was das ventrikuläre Aktionspotenzial verkürzt. Eine Populationsanalyse kombinierter Daten von 1'308 Patienten und gesunden Probanden hat gezeigt, dass die QTc-Zeit gegenüber dem Basiswert um durchschnittlich 2,4 msec je 1.000 ng/ml Ranolazin-Plasmakonzentration anstieg. Dieser Wert stimmt mit den Daten aus klinischen Pivot-Studien überein, in denen die durchschnittlichen Veränderungen des QTcF-Wertes (Fridericia-Formel) gegenüber dem Basiswert nach Dosierungen von 500 und 750 mg zweimal täglich 1,9 bzw. 4,9 msec betrugen. Die Steigung ist steiler bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberfunktionsstörung.
In einer grossen Outcome-Studie (MERLIN-TIMI 36) an 6'560 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit instabiler Angina/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (UA/NSTEMI ACS) gab es hinsichtlich des allgemeinen Mortalitätsrisikos (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,99), des Risikos eines plötzlichen Herztodes (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,87) oder hinsichtlich der Häufigkeit von symptomatischen dokumentierten Arrhythmien (3,0% gegenüber 3,1%) keinen Unterschied zwischen Ranexa und Placebo.
In der MERLIN-TIMI 36-Studie wurden bei 3'162 mit Ranexa behandelten Patienten während des 7tägigen Holter Monitorings keine proarrhythmischen Wirkungen beobachtet. Bei den mit Ranexa behandelten Patienten traten Arrhythmien signifikant seltener (80%) auf als bei der Placebo-Gruppe (87%), einschliesslich ventrikulärer Tachykardie ≥8 Schläge (5% gegenüber 8%).
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien haben die Sicherheit und Wirksamkeit von Ranexa bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Angina gezeigt, entweder als Einzelgabe oder wenn der Nutzen anderer antianginös wirkender Arzneimittel suboptimal war.
In der Pivot-Studie CARISA wurde Ranexa ergänzend zu einer Behandlung mit Atenolol 50 mg einmal täglich, Amlodipin 5 mg einmal täglich oder Diltiazem 180 mg einmal täglich gegeben. 823 Patienten (23% Frauen) wurden randomisiert und erhielten eine 12wöchige Behandlung mit Ranexa 750 mg zweimal täglich, 1'000 mg zweimal täglich oder mit Placebo. Ranexa als Ergänzungstherapie zeigte bei beiden geprüften Dosierungen eine grössere Wirksamkeit für die Verlängerung der Belastungszeit im Tal nach 12 Wochen als Placebo. Zwischen den beiden Dosierungen gab es jedoch keinen Unterschied in der Belastungsdauer (24 Sekunden im Vergleich zu Placebo; p ≤0,03).
Ranexa führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von Angina-Attacken pro Woche sowie des Verbrauchs an schnell wirksamem Nitroglycerin. Während der Behandlung entwickelte sich keine Toleranz gegenüber Ranolazin, und nach abruptem Absetzen wurden keine Fälle einer Rebound-bedingten Zunahme von Angina-Attacken beobachtet. Bei einer Dosierung von 1000 mg zweimal täglich betrug die Verbesserung der Belastungsdauer bei Frauen etwa 33% der bei Männern erreichten Verbesserung. Der Rückgang der Häufigkeit von Angina-Attacken und des Verbrauchs an Nitroglycerin war jedoch bei Männern und Frauen gleich. In Anbetracht der dosisabhängigen Nebenwirkungen und der ähnlichen Wirksamkeit bei 750 und 1'000 mg zweimal täglich wird eine Maximaldosis von 750 mg zweimal täglich empfohlen.
In einer zweiten Studie, ERICA, wurde Ranexa ergänzend zur Behandlung mit Amlodipin 10 mg einmal täglich (der maximalen markierten Dosis) gegeben. 565 Patienten wurden randomisiert und erhielten 1 Woche lang eine Anfangsdosis von Ranexa 500 mg zweimal täglich bzw. Placebo. Daran schloss sich zusätzlich zu der begleitenden Behandlung mit Amlodipin 10 mg einmal täglich eine sechswöchige Behandlung mit Ranexa 1000 mg zweimal täglich bzw. Placebo an. Darüber hinaus erhielten 45% der Studienpopulation langfristig wirkende Nitrate. Ranexa führte, im Vergleich zu Placebo, zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von Angina-Attacken pro Woche (p = 0,028) sowie des Verbrauchs an schnell wirksamem Nitroglycerin (p = 0,014). Sowohl die durchschnittliche Anzahl der Angina-Attacken als auch der verbrauchten Nitroglycerin-Tabletten verringerte sich um etwa eine pro Woche.
In der Dosisfindungshauptstudie MARISA wurde Ranolazin als Monotherapie angewendet. 191 Patienten wurden randomisiert und erhielten nach einem Crossover-Studiendesign für jeweils eine Woche eine Behandlung mit Ranexa 500 mg zweimal täglich, 1'000 mg zweimal täglich, 1'500 mg zweimal täglich bzw. mit entsprechendem Placebo. Ranexa zeigte bei allen geprüften Dosierungen eine gegenüber dem Placebo grössere Wirksamkeit für die Verlängerung der Belastungszeit, für die Zeit bis zum Auftreten einer Angina und für die Zeit bis zu einer ST-Streckensenkung um 1 mm, wobei sich eine dosisabhängige Wirkung zeigte. Die Verbesserung der Belastungsdauer war im Vergleich zu Placebo für alle drei Ranolazin-Dosierungen statistisch signifikant, und zwar von 24 Sekunden bei 500 mg zweimal täglich bis zu 46 Sekunden bei 1'500 mg zweimal täglich, was auf eine dosisabhängige Wirkung hinweist. In dieser Studie war die Belastungsdauer am längsten bei der Gruppe, die 1'500 mg erhalten hatte. Es gab jedoch eine disproportionale Zunahme an Nebenwirkungen, so dass die 1'500 mg Dosis nicht weiter untersucht wurde.
In einer grossen Outcome-Studie (MERLIN-TIMI 36) an 6.560 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit instabiler Angina/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (UA/NSTEMI ACS) gab es hinsichtlich des allgemeinen Mortalitätsrisikos (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,99), des Risikos eines plötzlichen Herztodes (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,87) oder hinsichtlich der Häufigkeit von symptomatischen dokumentierten Arrhythmien (3,0% gegenüber 3,1%) keinen Unterschied zwischen Ranexa und Placebo, wenn Ranexa ergänzend zur Standard-Arzneimitteltherapie gegeben wurde (die Betablocker, Calciumkanalblocker, Nitrate, Thrombozytenaggregationshemmer, Lipidsenker und ACE-Hemmer umfasste). Bei etwa der Hälfte der Patienten in MERLIN-TIMI 36 war Angina in der Vorgeschichte aufgetreten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Belastungsdauer bei Ranolazin-Patienten 31 Sekunden länger als bei Placebo-Patienten war (p = 0,002). Im Seattle Angina Questionnaire zeigten sich im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Auswirkungen auf verschiedene Parameter, einschliesslich der Angina-Häufigkeit (p < 0,001).
Da nur ein geringer Anteil nicht-europider Probanden in die kontrollierten klinischen Studien aufgenommen wurde, können keine Schlussfolgerungen hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit bei nicht-europiden Personen gezogen werden.