Pharmakokinetik

Nach oraler Anwendung von Ranexa werden Plasma-Spitzenkonzentrationen (Cmax) normalerweise nach 2 bis 6 Stunden beobachtet. Das Fliessgleichgewicht wird im Allgemeinen bei zweimal täglicher Dosierung innerhalb von 3 Tagen erreicht.
Absorption
Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Ranolazin nach oraler Anwendung von Ranolazin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung lag im Bereich von 35 % bis 50 %, bei grosser interindividueller Variabilität. Die Ranexa-Exposition steigt stärker als proportional zur Dosis. Bei einer Erhöhung der Dosis von 500 mg auf 1000 mg zweimal täglich vergrösserte sich die AUC im Fliessgleichgewicht um das 2,5- bis 3-fache. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden betrug der Cmax-Wert im Fliessgleichgewicht nach einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich durchschnittlich etwa 1'770 (Std.abw. 1040) ng/ml. Der AUC0-12-Wert im Fliessgleichgewicht betrug durchschnittlich 13'700 (Std.abw. 8290) ng x h/ml. Nahrung beeinflusst die Resorptionsrate und den Resorptionsgrad von Ranolazin nicht.
Distribution
Ranolazin wird zu etwa 62% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an saures Alpha-1 Glykoprotein und schwach an Albumin. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) beträgt etwa 180 l.
Metabolismus
Ranolazin wird schnell und umfassend verstoffwechselt. Bei gesunden jungen Erwachsenen macht Ranolazin nach einer oral angewendeten 500 mg-Einzeldosis von [14C]-Ranolazin etwa 13% der Radioaktivität im Plasma aus. Eine grosse Anzahl von Metaboliten konnte im menschlichen Plasma (47 Metaboliten), im Harn (> 100 Metaboliten) und den Fäzes (25 Metaboliten) identifiziert werden. Es wurden vierzehn primäre Metabolisierungswege identifiziert, von denen die O-Demethylierung und die N-Dealkylierung die wichtigsten sind. In vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Ranolazin primär durch CYP3A4, aber auch durch CYP2D6 metabolisiert wird. Bei einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich hatten Probanden mit fehlender CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer, SM) eine 62% höhere AUC als Probanden mit vorhandener CYP2D6-Metabolisierungsfähigkeit (extensive Metabolisierer, EM). Bei der Dosierung von 1'000 mg zweimal täglich betrug der entsprechende Unterschied 25%.
Elimination
Ranolazin wird hauptsächlich durch Metabolismus ausgeschieden. Weniger als 5% der Dosis werden unverändert über den Harn und die Fäzes ausgeschieden. Nach Anwendung einer einzelnen oralen 500 mg Dosis von [14C]-Ranolazin bei gesunden Probanden fanden sich 73% der Radioaktivität im Harn und 25% in den Fäzes.
Die Clearance von Ranolazin ist dosisabhängig und nimmt mit steigender Dosis ab. Die Eliminations-Halbwertzeit liegt nach intravenöser Anwendung bei etwa 2–3 Stunden. Nach oraler Anwendung von Ranolazin liegt die terminale Halbwertzeit im Fliessgleichgewicht wegen der durch die Resorptionsrate begrenzten Ausscheidung bei etwa 7 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Der Einfluss verschiedener Faktoren auf die Pharmakokinetik von Ranolazin wurde im Rahmen einer Auswertung der Populations-Pharmakokinetik an 928 Angina-Patienten und gesunden Probanden beurteilt.
Auswirkungen des Geschlechts:
Das Geschlecht hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter.
Körpergewicht:
Es wird geschätzt, dass bei Probanden mit einem Gewicht von 40 kg die Exposition im Vergleich zu 70 kg wiegenden Probanden etwa 1,4mal höher ist.
Kongestive Herzinsuffizienz (CHF):
Es wird geschätzt, dass bei CHF der NYHA-Klassen III und IV die Plasmakonzentrationen etwa 1,3mal höher sind.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Ranolazin ist bei Patienten mit leichten oder mässig starken Leberfunktionsstörungen beurteilt worden. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen vor.
Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war die Ranolazin-AUC nicht beeinflusst, sie vergrösserte sich jedoch um das 1,8-fache bei Patienten mit mässig starken Funktionsstörungen. Die Verlängerung des QT-Intervalls war bei diesen Patienten stärker ausgeprägt.
Nierenfunktionsstörungen
In einer Studie zur Beurteilung des Einflusses der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ranolazin war die Ranolazin-AUC bei Probanden mit leichter, mässig starker und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion im Durchschnitt 1,7- bis 2mal höher. Der AUC-Wert zeigte bei Probanden mit Nierenfunktionsstörung eine grosse interindividuelle Variabilität. Die AUC von Metaboliten vergrösserte sich mit abnehmender Nierenfunktion. Die AUC eines pharmakologisch aktiven Metaboliten von Ranolazin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung fünfmal grösser.
In der Analyse der Populations-Pharmakokinetik wurde geschätzt, dass bei Probanden mit mässig starker Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 40 ml/Min.) die Ranolazin-Exposition etwa auf das 1,2-fache steigt. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-30 ml/Min.) wurde eine 1,3- bis 1,8-fache Zunahme der Ranolazin-Exposition geschätzt.
Der Einfluss von Dialyse auf die Pharmakokinetik von Ranolazin wurde nicht beurteilt.
Ältere Patienten
Das Alter allein hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter. Aufgrund ihrer altersbedingt verminderten Nierenfunktion kann die Ranolazin-Exposition bei älteren Patienten jedoch erhöht sein.
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Parameter von Ranolazin sind in der pädiatrischen Population (< 18 Jahren) nicht untersucht worden.