PharmakokinetikDie pharmakokinetischen (PK) VPRIV-Eigenschaften in Dosierungen von 15, 30, 45 und 60 E/kg wurden an insgesamt 37 Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 untersucht. In drei klinischen Studien erhielten die Patienten bis zu zwei Jahre lang alle zwei Wochen (2-W) 60-minütige intravenöse VPRIV-Infusionen (s. Tabelle 4).
Zwischen männlichen und weiblichen Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 gab es keine manifesten pharmakokinetischen Unterschiede. An den Tagen der pharmakokinetischen Beurteilung wurde kein Proband in den pharmakokinetischen Studien positiv auf Anti-Velaglucerase alfa-Antikörper getestet. Daher war es nicht möglich, die Wirkung einer Antikörperreaktion auf das pharmakokinetische Profil von Velaglucerase alfa zu beurteilen.
Absorption
Für alle Dosierungen stieg die Velaglucerase alfa-Serumkonzentration in den ersten 20 der 60 Minuten langen Infusion rapide an. Danach stieg die Serumkonzentration weniger rapide und erreichte die Höchstkonzentration Cmax typischerweise 40 bis 60 Minuten nach dem Beginn der Infusion. Sobald die Infusion beendet war, sank die Velaglucerase alfa-Serumkonzentration schnell mit einem mono- oder biphasigen Verlauf. Dabei war die mittlere Halbwertszeit (t½) zwischen 5 und 12 Minuten für die Dosierungen von 15, 30, 45 und 60 E/kg.
Distribution
Velaglucerase alfa wies ein nahezu lineares pharmakokinetisches Profil (d.h. ein PK-Profil erster Ordnung) auf. Cmax und die AUC als Indikator für die Wirkstoffverweildauer stiegen ungefähr linear proportional zur Dosierung an. Das schnelle Verschwinden (Serum-Clearance) der Velaglucerase alfa aus dem Serum (im Mittel mit Geschwindigkeiten zwischen 6,7 und 7,6 ml/min/kg in der 032-Studie) ist im Einklang mit einer schnellen Aufnahme durch Makrophagen über Mannose-Rezeptoren.
Elimination
In beiden Dosierungsgruppen der 032-Studie blieb die Velaglucerase alfa-Clearance bei Kindern im Alter zwischen 2 und 17 Jahren (N = 7) im selben Bereich wie die Clearance-Werte für erwachsene Patienten im Alter zwischen 19 und 62 Jahren (N = 15).
Tabelle 4: Pharmakokinetisches Profil des VPRIV in Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1
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Studie
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Dosis
(2-W)
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Gesamtdauer [Wochen] der Therapie
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N
|
T½
[min]
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CL
(ml/min/kg)
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Vss
(% Körpergewicht)
| |
025
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15 E/kg
|
1
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3
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5,3 ± 1,3
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10,1 ± 2,3
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7,5 ± 0,9
| |
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30 E/kg
|
3
|
2
|
10,3 ± 1,0
|
13,1 ± 4,9
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19,7 ± 8,9
| |
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60 E/kg
|
1 oder 5
|
11
|
9,8 ± 2,8
|
12,6 ± 3,7
|
17,5 ± 5,1
| |
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60 E/kg
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37 oder 39
|
8
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6,8 ± 1,5
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5,6 ± 4,0
|
5,4 ± 3,7
| |
025EXT
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30 E/kg
|
105
|
9
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8,9 ± 2,2
|
6,5 ± 2,0
|
8,3 ± 2,0
| |
032
|
45 E/kg
|
1
|
10
|
12,4 ± 3,1
|
7,0 ± 2,6
|
10,4 ± 6,6
| |
|
45 E/kg
|
37
|
10
|
11,9 ± 5,5
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7,6 ± 3,6
|
10,8 ± 5,9*
| |
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60 E/kg
|
1
|
12
|
11,5 ± 3,5
|
7,2 ± 3,5
|
10,6 ± 6,0
| |
|
60 E/kg
|
37
|
12
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11,4 ± 3,2
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6,7 ± 2,9
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8,2 ± 3,9
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Alle Werte sind Mittelwerte ± SD (Standardabweichungen)
* N = 9
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