Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allergische Reaktionen
Nach der Xiapex-Injektion können schwere allergische Reaktionen auftreten, weshalb Patienten während der Behandlung sowie vor dem Verlassen der Klinik 30 Minuten lang beobachtet und auf Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion hin überwacht werden sollten, wie z. B. weit ausgebreitete Rötung oder Ausschlag, Schwellungen, Engegefühl im Rachen oder Atembeschwerden. Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten eines dieser Anzeichen oder Symptome umgehend einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen. Eine Notfallmedikation zur Behandlung möglicher allergischer Reaktionen sollte zur Verfügung stehen. Patienten sind stets vor der Behandlung zu fragen, wie sie die letzte Injektion vertragen haben.
Eine anaphylaktische Reaktion wurde in einer klinischen Studie nach Markteinführung bei einem Patienten beobachtet, der zuvor Xiapex zur Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur erhalten hatte, was darauf hinweist, dass schwere Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, auf Xiapex Injektionen folgen können. Bei einigen Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur kam es nach aufeinanderfolgenden Xiapex Injektionen in grösserem Ausmass zur Bildung von IgE Antikörpern mit hohen Titern.
In der doppelblinden Phase der drei Placebo-kontrollierten klinischen Phase-3 Pivotal-Studien zu Dupuytren’schen Kontrakturen zeigten 17 % der mit Xiapex behandelten Patienten nach bis zu 3 injektionen leichte allergische Reaktionen (z.B. Pruritus). Die Inzidenz eines mit Xiapex assoziierten Pruritus stieg bei Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur nach weiteren Xiapex Injektionen an.
In der doppelblinden Phase der zwei placebokontrollierten Phase III-Studien zu Induratio penis plastica hatte ein grösserer Anteil der mit Xiapex behandelten Patienten (4 %) nach bis zu 4 Behandlungszyklen (mit bis zu 8 Xiapex Injektionen) einen lokalen Pruritus im Vergleich zu den Patienten, die ein Placebo erhielten (1 %). Die Inzidenz eines mit Xiapex assoziierten Pruritus war, unabhängig von der Anzahl der angewendeten Injektionen, nach jeder Injektion vergleichbar.
Immunogenität
Wie bei jedem anderen Präparat aus nicht humanem Protein können die Patienten gegen das therapeutische Protein Antikörper entwickeln. In den klinischen Studien wurden Blutproben von Patienten mit Dupuytren’schen Kontraktur und Induratio penis plastica an zahlreichen Zeitpunkten auf Antikörper gegen Proteinkomponenten des Arzneimittels untersucht (Collagenasen AUX-I und AUX-II). In den klinischen Studien zur Dupuytren’schen Kontraktur wurden 30 Tage nach der ersten Injektion bei 92 % der Patienten zirkulierende Antikörper gegen AUX-I und bei 86 % gegen AUX-II nachgewiesen. Fünf Jahre nach der ersten Injektion von Xiapex waren 92.8 % der Behandelten seropositiv für Antikörper gegen AUX-I und 93.4 % der Behandelten seropositiv für Antikörper gegen AUX-II.
Fast alle Patienten wiesen 60 Tage nach zwei gleichzeitigen Injektionen positive Titer für Antikörper gegen AUX-I (97.9 %) und Antikörper gegen AUX-II (97.5 %) auf.
In den klinischen Studien zur Induratio penis plastica traten 6 Wochen nach dem ersten Behandlungszyklus mit Xiapex bei ungefähr 75 % der Patienten Antikörper gegen AUX-I und bei ungefähr 55 % der Patienten Antikörper gegen AUX-II auf. Sechs Wochen nach der achten Injektion (vierter Behandlungszyklus) von Xiapex wurden bei > 99 % der mit Xiapex behandelten Patienten hohe Antikörpertiter sowohl gegen AUX-I als auch AUX-II festgestellt.
Tests auf neutralisierende Antikörper wurden bei einer Untergruppe von 70 Proben durchgeführt, die in der 12. Behandlungswoche repräsentativ für hohe und niedrige Titer von bindenden Antikörpern waren. Bei jedem Probanden, dem in Woche 12 eine Probe entnommen wurde, wurden die entsprechenden Proben der Wochen 6, 18, 24 und 52 daraufhin getestet, ob diese ebenfalls bindende Antikörper aufwiesen. Neutralisierende Antikörper gegen AUX-I oder AUX-II wurden bei 60 % bzw. 51.8 % der getesteten Patienten gefunden.
Bei Patienten, die hinsichtlich dieser beiden Indikationen behandelt wurden, wurde kein ersichtlicher Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der Antikörper, den Antikörpertitern oder dem neutralisierenden Status mit dem klinischen Ansprechen oder mit Nebenwirkungen beobachtet.
Da die Enzyme in Xiapex eine gewisse Sequenzhomologie mit humanen Metalloproteinasen (MMP) aufweisen, könnten humane MMP theoretisch durch Anti-Drug-Antikörper (ADA) beeinträchtigt werden. Es wurden bezüglich der Inhibition von endogenen MMP keine Sicherheitsbedenken beobachtet, insbesondere auch keine unerwünschten Ereignisse, die auf eine Entwicklung oder Verschlechterung von Autoimmunerkrankungen oder die Entwicklung eines muskuloskeletalen Syndroms hinweisen. Es liegen anhand der aktuellen Sicherheitsdaten keine Hinweise für die Entwicklung eines muskuloskeletalen Syndroms nach der Anwendung von Xiapex vor, ein diesbezügliches Potenzial kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Tritt ein solches Syndrom auf, entwickelt es sich in der Regel progredient und zeichnet sich durch eines oder mehrere der folgenden Zeichen und Symptome aus: Arthralgie, Myalgie, Gelenksteifheit, Schultersteifheit, Ödeme an den Händen, Palmarfibrose und Bildung von Verdickungen oder Knötchen in den Sehnen.
Sehnenruptur oder andere schwerwiegende Verletzungen am behandelten Finger/an der behandelten Hand bei Dupuytren’scher Kontraktur
Xiapex darf ausschliesslich in den Dupuytren’schen Strang injiziert werden. Da Xiapex Kollagen lysiert, ist eine Injektion in Sehnen, Nerven, Blutgefässe oder andere Kollagen-haltige Strukturen der Hand sorgfältig zu vermeiden. Die Injektion von Xiapex in Kollagen-haltige Strukturen kann zur Schädigung dieser Strukturen und möglicherweise zu bleibenden Schäden wie Sehnenruptur oder Bandläsion führen.
In Strängen, welche zur Kontraktur der PIP Gelenke führen, sollte Xiapex mit Vorsicht injiziert werden, da klinische Studien darauf hindeuten, dass eine Behandlung von PIP Kontrakturen mit Xiapex zu einem erhöhten Risiko einer Sehnenruptur und Ligamentverletzung führen kann. Dies gilt vor allem für Stränge am PIP Gelenk des kleinen Fingers.
Wenn die Injektion in einen Strang am PIP-Gelenk des fünften Fingers erfolgen soll, darf die Injektionsnadel nicht tiefer als 2 bis 3 mm und nicht weiter als 4 mm distal der palmaren Fingerfalte eindringen.
Die meisten Patienten mit einer Sehnen-/Ligamentruptur oder verletzung unterzogen sich später einer erfolgreichen chirurgischen Behandlung. Eine frühzeitige Diagnose und sofortige Evaluation und Behandlung sind wichtig, da eine Sehnenruptur/Ligamentverletzung die allgemeine Handfunktion unter Umständen beeinträchtigen kann.
Bei Patienten mit Dupuytren’schen Kontrakturen, die an der Haut haften, besteht aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Xiapex und der Fingerstreckung unter Umständen ein höheres Risiko für Hautläsionen an der Haut, die über dem behandelten Strang liegt.
Nach Markteinführung wurde über Fälle von Hautverletzungen nach Fingerstreckungen berichtet, die eine Hauttransplantation erforderlich machten. Anzeichen oder Symptome, die nach der Injektion oder Manipulation auf eine schwerwiegende Verletzung des behandelten Fingers/der behandelten Hand hindeuten, sollten umgehend evaluiert werden, da eine chirurgische Intervention erforderlich sein kann. In einer nach Markteinführung durchgeführten kontrollierten Studie war nach zwei gleichzeitig verabreichten Injektionen in dieselbe Hand eine höhere Rate von Hautverletzungen zu beobachten (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Schwellkörperruptur (Penisfraktur) oder andere schwere Penisverletzungen bei der Behandlung der Induratio penis plastica
Die Injektion von Xiapex in kollagenhaltigen Strukturen wie den Corpora cavernosa des Penis kann zu einer Schädigung dieser Strukturen und einer möglichen Verletzung wie etwa einer Schwellkörperruptur (Penisfraktur) führen. Daher darf Xiapex nur in eine IPP-Plaque injiziert werden, während eine Injektion in die Urethra, Nerven, Blutgefässe, das Corpora cavernose oder andere kollagenhaltige Strukturen des Penis sorgfältig vermieden werden muss.
Eine Schwellkörperruptur nach einer Xiapex-Injektion wurde bei 5 von 1044 Patienten (0.5 %) als schwerwiegende Nebenwirkung in den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Induratio penis plastica berichtet. Bei anderen mit Xiapex behandelten Patienten (9 von 1044; 0.9 %) wurde eine Kombination von Ekchymosen oder Hämatomen am Penis, ein plötzliches Erschlaffen des Penis und/oder ein vom Penis ausgehendes „knackendes“ Geräusch oder Gefühl berichtet. In diesen Fällen kann die Diagnose einer Schwellkörperruptur nicht ausgeschlossen werden.
Schwere Penis-Hämatome wurden ebenfalls als Nebenwirkung von 39 von 1044 Patienten (3.7 %) in den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Induratio penis plastica berichtet.
Anzeichen und Symptome, die auf eine schwerwiegende Schädigung des Penis hindeuten, sollen umgehend hinsichtlich einer Schwellkörperruptur oder eines schweren Hämatoms am Penis begutachtet werden. Diese können einen chirurgischen Eingriff erforderlich machen.
Anwendung bei Patienten mit Gerinnungsstörungen
Xiapex muss bei Patienten mit Gerinnungsstörungen oder solchen, die Antikoagulanzien erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. In den drei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zur Dupuytren’schen Kontraktur berichteten 73 % der mit Xiapex behandelten Patienten über eine Ekchymose oder eine Kontusion sowie 38 % eine Blutung im Injektionsbereich.
In den beiden doppelblinden Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien zur Induratio penis plastica traten bei 65.5 % der mit Xiapex behandelten Patienten Hämatome am Penis und bei 14.5 % Ekchymosen am Penis auf.
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Xiapex bei Patienten, die vor der Xiapex-Injektion ein antikoagulierendes Arzneimittel mit Ausnahme von bis zu 150 mg Acetylsalicylsäure pro Tag erhalten, ist nicht bekannt. Daher wird Xiapex bei Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor einer geplanten Xiapex-Injektion Antikoagulanzien (mit Ausnahme von täglich bis zu 150 mg Acetylsalicylsäure) erhalten haben, nicht empfohlen.
Begleitmedikation
Eine Verabreichung eines Lokalanästhetikums vor der Xiapex-Injektion bei Patienten mit Dupuytren’sche Kontraktur wird nicht empfohlen, da es die richtige Platzierung der Injektion beeinträchtigen könnte. Eine zeitgleiche Gabe von Arzneimitteln, die Nebenwirkungen an Sehnen verursachen können, wie Fluorchinolone, ist zu vermeiden.
Besondere Zustände/Erkrankungen des Penis, die nicht Bestandteil klinischer Studien waren
Die Behandlung mit Xiapex bei Patienten mit den folgenden Beschwerden wurde nicht untersucht und die Behandlung bei diesen Patienten sollte vermieden werden: verkalkte Plaque, welche die Injektionsmethode behindern könnte, Peniskrümmung mit oder ohne Hypospadie, Thrombosen in der dorsalen Arterie und/oder Vene des Penis, Infiltration einer zur Peniskrümmung führenden benignen oder malignen Raumforderung, Infiltration eines Infektionserregers wie etwa bei Lymphogranuloma venereum, ventrale Krümmung jeglicher Genese und isolierte sanduhrförmige Deformation des Penis.
Es ist darauf zu achten, dass Xiapex nicht während der Akutphase der IPP verabreicht wird (siehe "Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit"). Es gibt keine klinischen Daten für eine Xiapex Behandlung während der ersten 6 Monate der Krankheit. Eine Anwendung während dieses Zeitraums wird deshalb nicht empfohlen.
Die langfristige Sicherheit von Xiapex bei der Peyronie Krankheit ist nicht eingehend untersucht worden.
Chirurgische Eingriffe nach der Behandlung
Die Auswirkungen einer Behandlung mit Xiapex auf einen etwaigen nachfolgenden chirurgischen Eingriff sind nicht bekannt.