Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Anwendung wird Exemestan schnell resorbiert, im Minimum zu 42%. Es besteht ein First-Pass-Effekt. Bei einer Einzeldosis von 25 mg postprandial werden durchschnittliche Plasmaspitzenwerte von 18 ng/ml innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme einer fettreichen Mahlzeit ist die Resorption erhöht und die Plasmaspiegel sind bis zu 40% gesteigert.
Distribution
Exemestan hat ein grosses Verteilungsvolumen und wird extensiv in die peripheren Gewebe verteilt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 90% (hydrophobe Bindung) und die gebundene Fraktion ist unabhängig von der Gesamtkonzentration. Die Verteilung von Exemestan und seinen Metaboliten in die Blutzellen ist vernachlässigbar gering.
Metabolismus
Die hepatische Clearance von Exemestan ist hoch. Die Biotransformation geschieht durch die Oxidation der Methylengruppe an Position 6 des Steroidgrundgerüstes über das CYP3A4-Isoenzym und/oder durch die Reduktion der 17-Keto-Gruppe durch die Aldoketoreduktasen.
In der Folge entstehen viele sekundäre Metaboliten, jeder für sich macht einen geringen Betrag der Gesamtdosis aus. Die Metaboliten sind hinsichtlich der Hemmung der Aromataseaktivität entweder inaktiv oder weniger aktiv als die Muttersubstanz.
Elimination
Nach Erreichen des Plasmaspitzenwertes sinken die Plasmawerte von Exemestan mehrfach exponentiell mit einer terminalen Plasmahalbwertszeit von etwa 24 Stunden. Die Metaboliten werden zu etwa gleichen Teilen in den Faeces (42.1%) und im Urin (42.2%) ausgeschieden. Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Exemestan zeigte sich, dass die Elimination der Abbauprodukte des Arzneimittels innerhalb einer Woche fast vollständig abgeschlossen war. Weniger als 1% der Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik ist dosislinear. Nach wiederholter täglicher Anwendung von 25 mg waren die Plasmakonzentrationen des unveränderten Arzneimittels geringgradig niedriger als nach Einzeldosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Nach Einnahme von Exemestan betrug bei leberinsuffizienten Patientinnen die systemische Exposition das 2-3-Fache derjenigen von gesunden Probanden. Dennoch ist zu erwarten, dass die therapeutischen Folgen der beobachteten Unterschiede wie bei der Niereninsuffizienz minimal sind.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht (CLKR 10-30 ml/min). Bei diesen Patientinnen wurde festgestellt, dass die systemische Exemestan-Exposition nach einer Einzeldosis ca. doppelt so hoch war wie die bei gesunden Probanden. Eine Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erscheint nicht gegeben, da beim Menschen eine gute Verträglichkeit von bis zu 8-fach höheren Dosen als der empfohlenen beobachtet wurde.
Ältere Patienten
Es konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen der systemischen Exemestanexposition und dem Alter der Patientinnen beobachtet werden.