Zusammensetzung

Wirkstoffe
Amifampridinum (ut Amifampridini phosphas).
Hilfsstoffe
Mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Calciumstearat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenie Syndroms (LEMS) bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung ist unter Aufsicht eines in der Behandlung der Krankheit erfahrenen Arztes einzuleiten.
Übliche Dosierung
Firdapse sollte aufgeteilt auf mehrere Dosen, drei- bis viermal täglich, mit den Mahlzeiten eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg Amifampridin pro Tag; diese kann durch Erhöhung um 5 mg alle 4 bis 5 Tage bis auf eine Tagesdosis von 60 mg gesteigert werden. Eine Einzeldosis darf maximal 20 mg betragen.
In Einzelfällen kann bei Patienten, die unter einer Tagesdosis von 60 mg nicht zufriedenstellend eingestellt sind, eine Erhöhung der Tagesdosis um 5 mg alle 7 Tage auf maximal 80 mg pro Tag unter Beibehaltung einer maximalen Einzeldosis von 20 mg nach Massgabe der Klinik und unter besonderen Vorsichtsmassnahmen versucht werden. Die Tagesdosis von 80 mg darf nicht überschritten werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Wenn die Behandlung abgebrochen wird, können bei Patienten die Symptome von LEMS auftreten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
Wenn Firdapse bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz angewendet wird, ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist die Dosis langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Leber- oder Nierenfunktion. Eine Anfangsdosis von 5 mg Amifampridin (eine halbe Tablette) einmal pro Tag wird bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz empfohlen. Eine Anfangsdosis von 10 mg Amifampridin (zweimal täglich 5 mg) pro Tag wird bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberinsuffizienz empfohlen. Die Dosen sind in Schritten von 5 mg alle 7 Tage zu steigern. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, sollte die Dosissteigerung abgebrochen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Firdapse bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Patienten mit paraneoplastischem LEMS
Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Tumorbehandlung essentiell und sollte durchgeführt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Genotyp/Genetische Polymorphismen
Genvarianten bei den N-Acetyltransferasen können für eine unterschiedliche systemische Exposition von Amifampridin verantwortlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik – Absorption».
Art der Anwendung
Nur zum Einnehmen.

Kontraindikationen

Epilepsie
unkontrolliertes Asthma
gleichzeitige Einnahme von Sultoprid (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)
gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (siehe Rubrik «Interaktionen»)
gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit einem bekannten Potential für eine Verlängerung der QTc-Zeit (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Kongenitale QT-Syndrome (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kardiale Wirkungen
Eine regelmässige klinische und EKG-Überwachung nach Massgabe der Klinik ist angezeigt: Zu Behandlungsbeginn/während der Aufdosierung engmaschig und nach Erreichen der Zieldosis bei klinisch stabilem Zustand jährlich. Bei Auftreten kardialer Symptome ist sofort ein EKG durchzuführen.
Aufgrund fehlender Langzeitdaten sollte die Wirksamkeit von Firdapse regelmässig klinisch und elektrophysiologisch (CMAP-Messung) nach Massgabe der Klinik kontrolliert werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
Begleiterkrankungen
Die Patienten müssen angewiesen werden, jeden ihrer behandelnden Ärzte darüber zu informieren, dass sie dieses Arzneimittel einnehmen, da beispielsweise eine engmaschige Überwachung z.B. einer Begleiterkrankung, insbesondere von Asthma (siehe Rubrik «Kontraindikationen») oder z.B. einer Begleitmedikation (siehe Rubrik «Interaktionen») erforderlich sein kann.
Dosisanpassung
In Einzelfällen kann bei Patienten, die unter einer Tagesdosis von 60 mg nicht zufriedenstellend eingestellt sind, eine höhere Tagesdosis von maximal 80 mg versucht werden. Bei diesen Patienten kann nach Massgabe der Klinik die Dosis wöchentlich um 5 mg unter engmaschigen klinischen und EKG-Kontrollen gesteigert werden. Die Dosissteigerung ist bei Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder EKG-Anomalien abzubrechen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Nieren- und Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Amifampridin wurde in einer Einzeldosis-Phase-I-Studie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt. Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz müssen wegen des Risikos deutlich erhöhter Exposition gegenüber dem Arzneimittel sorgfältig überwacht werden. Die Amifampridin-Dosis ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Nieren- und Leberfunktion. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, ist die Dosissteigerung abzubrechen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Krampfanfälle
Die Einnahme von Amifampridin ist mit einem dosisabhängig erhöhten Risiko für Krampfanfälle verbunden. Dieses Risiko für Krampfanfälle ist zusätzlich erhöht bei Patienten mit Risikofaktoren, die die Krampfschwelle senken, wie z.B. bei der gleichzeitigen Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen die Krampfschwelle herabsetzen (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen.
Kanzerogenität
Eine Behandlung mit Amifampridin bei Patienten mit der nicht-paraneoplastischen Form des LEMS sollte erst nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet werden. Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Behandlung des Tumors essentiell (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
In einer 2-jährigen Fütterungsstudie zur Kanzerogenität wurden bei mit Amifampridin behandelten Ratten benigne und maligne Schwannome beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Amifampridin war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests nicht genotoxisch. Ein Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Amifampridin und der Entwicklung von Tumoren beim Menschen ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht bekannt.
Die meisten Schwannome sind gutartig und asymptomatisch. Sie können sich an verschiedenen Stellen bilden, sodass die klinische Präsentation vielfältig sein kann. Die Diagnose Schwannom sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Symptome wie eine bei Palpation schmerzhafte Masse oder Symptome ähnlich einer kompressiven Neuropathie entwickeln. Schwannome wachsen im Allgemeinen langsam und können über Monate oder Jahre keinerlei Symptome verursachen. Der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung mit Amifampridin sollte für alle Patienten, die an einem Schwannom erkranken, geprüft werden.
Amifampridin sollte bei Patienten mit erhöhtem Schwannom-Risiko, z.B. bei Patienten mit Vorerkrankungen wie Tumoren, Neurofibromatose Typ 2 oder Schwannomatose, mit Vorsicht eingesetzt werden.
Genetische Varianten
Die Pharmakokinetik und systemische Amifampridin-Exposition wird vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von polymorphen N-Acetyl-Transferase (NAT)-Enzymen (Acetylator-Phänotyp) insgesamt sowie durch den NAT2-Genotyp beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), wie in der Studie mit gesunden Probanden gezeigt werden konnte. In dieser Studie traten bei langsam acetylierenden Probanden mehr unerwünschte Wirkungen auf als bei schnell acetylierenden Probanden. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie steht in Einklang mit unerwünschten Wirkungen, die bei mit Firdapse behandelten Patienten beobachtet wurden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Arzneimittel, die durch Abbau oder aktive Sekretion ausgeschieden werden
Es gibt keine Daten zu den Wirkungen von Amifampridin auf den Abbau oder die aktive Sekretion anderer Arzneimittel. Demzufolge sind bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die durch Abbau oder aktive Sekretion ausgeschieden werden, besondere Vorsicht und Überwachung nach Massgabe der Klinik geboten. Die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels ist erforderlichenfalls anzupassen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Potente Inhibitoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (siehe «Pharmakokinetik»)
Potente Cytochrom P450 (CYP450)-Enzyminhibitoren, z.B. Cimetidin, Ketoconazol, hemmen den Abbau von Amifampridin durch humane NAT wahrscheinlich eher nicht und tragen damit nicht zu einer erhöhten Amifampridin-Exposition bei. Die Ergebnisse aus der in vitro-Studie zur CYP450-Hemmung deuten darauf hin, dass Amifampridin wahrscheinlich keine Rolle bei Metabolismus-basierten klinischen Arzneimittelinteraktionen im Hinblick auf die Hemmung des CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- und CYP3A4-Metabolismus von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln spielt. Ungeachtet dessen sind Patienten, bei denen eine Behandlung mit einem potenten Enzyminhibitor oder renalen Transporterinhibitor eingeleitet wird, engmaschig auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen. Wird eine Behandlung mit einem potenten Inhibitor abgesetzt, sollten die Patienten hinsichtlich Wirksamkeit überwacht werden, da eine Steigerung der Amifampridin-Dosis erforderlich sein kann.
Potente Induktoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (siehe «Kontraindikationen»)
Die Ergebnisse aus in vitro-Studien lassen ein geringes Potential für Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln aufgrund der Enzyminduktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4-Enzyme durch Amifampridin vermuten.
Pharmakodynamische Interaktionen
Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften von Amifampridin ist die gleichzeitige Einnahme von Sultoprid oder anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QT-Verlängerung hervorrufen (z.B. Disopyramid, Cisaprid, Domperidon, Rifampicin und Ketoconazol) kontraindiziert, da diese Kombination das Risiko für eine ventrikuläre Tachykardie, insbesondere für Torsades de pointes erhöhen kann (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
Wirkung von Firapse auf andere Arzneimittel oder Wirkung anderer Arzneimittel auf Firdapse
Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist
Arzneimittel, die bekanntermassen die Krampfschwelle senken
Die gleichzeitige Anwendung von Amifampridin und Substanzen, die bekanntermassen die Krampfschwelle senken, kann zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten epileptischer Anfälle führen. Die Entscheidung, prokonvulsive oder die Krampfschwelle senkende Substanzen gleichzeitig anzuwenden, sollte sorgfältig im Hinblick auf den Schweregrad der damit verbundenen Risiken abgewogen werden. Zu diesen Substanzen gehören die meisten Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), Neuroleptika (Phenothiazine und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
Kombinationen, die zu berücksichtigen sind
Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung
Die gleichzeitige Anwendung von Firdapse und Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung kann die Wirkung beider Wirkstoffe herabsetzen und ist zu berücksichtigen. Zu den Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung zählen trizyklische Antidepressiva, die meisten anticholinergen H1-Antihistaminika, Anticholinergika, anticholinerge Antiparkinson-Medikamente, anticholinerge Spasmolytika, Disopyramid, Phenothiazin-Neuroleptika und Clozapin.
Arzneimittel mit cholinerger Wirkung
Die gleichzeitige Anwendung von Firdapse und Arzneimitteln mit cholinerger Wirkung (z.B. direkte oder indirekte Cholinesteraseinhibitoren) kann zu einer erhöhten Wirkung beider Arzneimittel führen und ist zu berücksichtigen.
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien
Die gleichzeitige Anwendung von Firdapse und nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien (z.B. Mivacurium, Pipercurium) kann zu einer verminderten Wirkung beider Arzneimittel führen und ist zu berücksichtigen.
Depolarisierende Muskelrelaxantien
Die gleichzeitige Anwendung von Firdapse und depolarisierenden Muskelrelaxantien (z.B. Suxamethonium) kann zu einer verminderten Wirkung beider Arzneimittel führen und ist zu berücksichtigen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Firdapse sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Firdapse eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Für Amifampridin liegen keine hinreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Amifampridin hat bei Kaninchen keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit und Entwicklung von Embryonen/Feten gezeigt, aber bei Ratten wurden mehr Muttertiere mit Totgeburten beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Amifampridin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. In Tierstudien wurde Amifampridin in der Milch säugender Muttertiere festgestellt. Bei der Untersuchung gesäugter neugeborener Tiere zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen durch die Amifampridin-Exposition über die Muttermilch. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Firdapse verzichtet werden soll/die Behandlung mit Firdapse zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Über die Wirkungen von Amifampridin auf die Reproduktionsfunktion liegen präklinische Sicherheitsdaten vor. In präklinischen Studien mit Amifampridin wurde keine Beeinträchtigung der Reproduktion beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Benommenheit, Krampfanfällen und verschwommenem Sehen kann Amifampridin Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom ist eine sehr seltene Erkrankung. Folglich gibt es aufgrund der geringen Anzahl betroffener Patienten wenig Informationen über die unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Amifampridin. Da nur sehr begrenzte Daten vorliegen, ist es nicht möglich, die Häufigkeit einzelner unerwünschter Wirkungen einzuschätzen.
Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen sind Parästhesien (wie z.B. periphere und peribukkale Parästhesien) und gastrointestinale Beschwerden (wie z.B. Epigastralgie, Diarrhö, Übelkeit und Bauchschmerzen). Die Intensität und Inzidenz der meisten unerwünschten Wirkungen ist dosisabhängig.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden für Amifampridin berichtet:
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis < 1/100), «selten» (≥1/10'000 bis < 1/1'000), «sehr selten» (< 1/10'000) und «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Die Häufigkeiten wurden auf der Grundlage einer klinischen Studie zur Untersuchung der Wirkungen von Amifampridin auf die kardiale Repolarisation an gesunden Freiwilligen nach einer Einzeldosis von 30 mg oder 60 mg geschätzt.
Psychiatrische Erkrankungen:
Nicht bekannt: Schlafstörungen, Angstzustände.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel1, Hypästhesie1, Parästhesie1.
Nicht bekannt: Konvulsionen, Chorea, Myoklonie, Benommenheit, Schwächegefühl, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen.
Augenerkrankungen
Nicht bekannt: verschwommenes Sehen.
Herzerkrankungen
Nicht bekannt: Herzrhythmusstörungen, Palpitationen.
Gefässerkrankungen
Häufig: kalte Extremitäten1.
Nicht bekannt: Raynaud-Syndrom.
Erkrankungen der Atmungsorgane
Nicht bekannt: bronchiale Hypersekretion, Asthma-Anfall bei asthmatischen Patienten oder Patienten mit Asthma in der Vorgeschichte, Husten.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Orale Hypästhesie1, orale Parästhesie1, periphere und peribuccale Parästhesien, Übelkeit1.
Häufig: Abdominale Schmerzen.
Nicht bekannt: Diarrhö, Epigastralgie.
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt: Erhöhte Leberenzymwerte (Transaminasen).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hyperhidrosis1, kalter Schweiss1.
1 Berichtete unerwünschte Wirkungen bei einer klinischen Studie mit gesunden Probanden zur Bewertung der Auswirkungen von Amifampridinphosphat auf die Repolarisation des Herzmuskels bei einer Einzeldosis von 30 mg bzw. 60 mg.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur wenige Erfahrungen zur Überdosierung vor.
Anzeichen und Symptome
Da die Wirkungen dosisabhängig sind, geht man davon aus, dass zu den Manifestationen einer akuten Überdosierung Erbrechen und Abdominalschmerzen sowie allgemeine Schwäche in Kombination mit diffusen Parästhesien, Übelkeit, Krampfanfälle und Herzrhythmusstörungen gehören können.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung abgesetzt werden. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Eine supportive Behandlung einschliesslich einer engmaschigen Überwachung der Vitalzeichen und des kardialen Status des Patienten sollten nach Massgabe der Klinik erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N07XX05
Wirkungsmechanismus
Amifampridin blockiert die spannungsabhängigen Kaliumkanäle und verlängert dadurch die Depolarisation der präsynaptischen Zellmembran. Die Verlängerung des Muskelaktionspotentials fördert den Kalziumtransport in die Nervenenden. Die daraus resultierende Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentrationen erleichtert die Exozytose Acetylcholin-haltiger Vesikel, was wiederum die neuromuskuläre Transmission fördert.
Pharmakodynamik
Amifampridin verbessert die Muskelkraft und führt zu einer Erhöhung der Amplituden des Ruhe-Muskelsummenaktionspotentials (CMAP - compound muscle action potential) in Ruhe mit einer gewichteten mittleren Gesamtdifferenz von 1,69 mV (95 % CI 0,60 - 2,77).
Klinische Wirksamkeit
Firdapse wurde als Arzneimittel mit Orphan Drug Status zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Es liegen keine kontrollierten Daten zur Langzeitwirksamkeit und –sicherheit vor (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die klinische Wirksamkeit von Amifampridin (vorwiegend die Basen-Formulierung) wurde in unterschiedlichen Dosierungen untersucht. Eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie mit 26 LEMS-Patienten berichtete über therapeutische Effekte von Amifampridin in einer Dosierung von 60 mg pro Tag (Sanders et al. 2000). In zwei weiteren Studien an insgesamt 57 Patienten mit LEMS wurden höhere Amifampridin-Dosierungen untersucht. McEvoy et al. (1989) beschrieben eine Wirksamkeit bezüglich autonomer und motorischer Symptome bei einem Kollektiv von 12 LEMS-Patienten unter Amifampridin in Dosierungen bis zu 100 mg/Tag über einen Zeitraum von 3 Tagen. Sanders et al. (1998) untersuchten Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit Amifampridin in Dosierungen bis zu 100 mg pro Tag bei 45 LEMS-Patienten, die über einen Zeitraum von 1 bis 109 Monaten (im Durchschnitt 31 Monate) behandelt wurden. Deshalb können in Ausnahmefällen bei Patienten, die unter 60 mg pro Tag nicht zufriedenstellend eingestellt sind, höhere Dosierungen bis zu maximal 80 mg pro Tag von potentiellem Nutzen sein. Eine vorsichtige Steigerung der Tagesdosis von 60 mg um 5 mg alle 7 Tage auf maximal 80 mg pro Tag sollte unter Beibehaltung der Einzeldosen von maximal 20 mg und nach Massgabe der Klinik unter regelmässigen klinischen, elektrophysiologischen (CMAP-Messung) und EKG-Kontrollen erfolgen. Die Dosissteigerung muss abgebrochen werden, wenn unerwünschte Wirkungen oder EKG-Anomalien festgestellt werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In einer Studie zum QT-Intervall wurde die Wirkung von Amifampridinphosphat in den Einzeldosen 30 mg bzw. 60 mg im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (positive Kontrollgruppe) bei gesunden, langsam acetylierenden Probanden bewertet. Messungen der Herzfrequenz, der Längen des PR-Intervalls, des QRS-Komplexes und des QTc-Intervalls zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz, die atrioventrikuläre Leitung und die De- und Repolarisation des Herzmuskels. Keiner der Probanden entwickelte laut EKG-Kontrollen neue klinisch relevante morphologische Veränderungen infolge der Verabreichung von Amifampridinphosphat.
Es wurde eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Auslassstudie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Amifampridinphosphat bei Patienten mit LEMS im Alter von 18 Jahren oder älter (n=26) durchgeführt. Für die Patienten wurde für mindestens 7 Tage vor der Randomisierung eine stabile Amifampridinphosphat-Dosis und Amifampridinphosphat-Frequenz aufrechterhalten. In dieser viertägigen Studie wurden Patienten an Tag 0 nach dem Zufallsprinzip (1:1) Amifampridinphosphat (in der für den Patienten optimalen Dosis) oder Placebo zugewiesen. Die Die Ausgangswert-Beurteilungen wurden an Tag 0 durchgeführt. Die primären Endpunkte waren die Änderung in Bezug auf den Ausgangswert (CFB) des Patient Global Impression (SGI) Scores und des Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) Scores an Tag 4. Ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung des CGI-I Scores in Bezug auf den Ausgangswert an Tag 4, die durch die behandelnden Ärzte festgestellt wurde. Patienten durften peripher wirksame Cholinesterasehemmer oder Kortikosteroide in stabilen Dosen anwenden. Patienten mit kürzlicher Anwendung immunmodulierender Therapien (z.B. Azathioprin, Mycophenolat, Ciclosporin), von Rituximab, intravenösem Immunglobulin G und Plasmapherese wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 55,5 Jahren (Bereich: 31 bis 75 Jahre). 62 % waren weiblich und 38 % waren männlich.
Nach dem viertägigen, doppelblinden Unterbrechungszeitraum war die Muskelstärke bei den mit Amifampridinphosphat behandelten Patienten gleich geblieben, wohingegen die mit Placebo behandelten Patienten im Vergleich dazu eine Abnahme der Muskelstärke aufwiesen. Die beobachtete Mittelwertdifferenz bei der Änderung der QMG insgesamt und des SGI in Bezug auf den Ausgangswert zwischen den Behandlungen betrug jeweils -6,54 (95 % CI: -9,78, -3,29; p=0,0004) und 2,95 (95 % CI: 1,53, 4,38; p=0,0003), beides statistisch signifikant zugunsten von Amifampridinphosphat. Ausserdem zeigten die von den Ärzten an Tag 4 bestimmten CGI-I-Scores eine signifikante Verbesserung bei Patienten, die weiterhin Amifampridinphosphat erhielten, im Vergleich zu Placebo (p = 0,0020).
Zusammenfassung der Änderungen bei den primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkten in Bezug auf den Ausgangswert

a Gesamtbereich des QMG-Scores 0 – 39, 13 Punkte, 0-3 Punkte für jeden Test. Je mehr Punkte = desto schlimmer die Symptome.
b SGI ist eine 7-Punkte-Skala zur Bewertung des Gesamteindrucks der Wirkungen der Studienbehandlung (1 = sehr schlimm bis 7 = sehr erfreulich).
c CGI-I ist eine 7-Punkte-Skala auf Basis der Veränderung von Symptomen, Verhalten und funktionalen Fähigkeiten (1 = sehr stark verbessert bis 7 = sehr stark verschlechtert).
d Die CFB für den QMG-Gesamtscore wurde als das Ansprechen modelliert, mit Fixed-Effects-Bedingungen für die Behandlung und QMG bei Studienbeginn.
e p-Wert basierend auf dem Wilcoxon-Rangsummentest für Behandlungsunterschiede.

Pharmakokinetik

Absorption
Amifampridin wird rasch resorbiert (Spitzenkonzentrationen im Plasma innerhalb von 0,6 bis 1,3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 93-100 % (basierend auf den Wiederfindungsraten von nicht metabolisiertem Wirkstoff und einem 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten von Amifampridin im Urin).
Eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen von Cmax (Tmax) auf das Doppelte wurde bei gleichzeitiger Einnahme einer Mahlzeit beobachtet. Genauso fanden sich auch höhere Werte für Cmax und AUC0-∞ im nüchternen Zustand im Vergleich zum nicht nüchternen Zustand. Insgesamt verlangsamte und verringerte Nahrung die Absorption von Amifampridin und führte (basierend auf den geometrischen Mittelwerten (Nüchtern zu Nicht-Nüchtern)) zu einer durchschnittlichen Abnahme der Exposition um ~ 44% (Cmax) bzw. ~ 20% (AUC).
In einer Studie bei gesunden Probanden wurde die systemische Exposition von Amifampridin vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von NAT-Enzymen insgesamt und durch den NAT2-Genotyp beeinflusst. Die NAT-Gene sind hochpolymorph und resultieren in Phänotypen mit variablen Acetylierungsaktivitätsraten von langsam bis schnell. In der Studie mit gesunden Probanden waren schnell acetylierende Probanden definiert als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von > 0,3 und langsam acetylierende Probanden als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von < 0,2. Bei den langsam acetylierenden Probanden war die Exposition signifikant höher als bei den schnell acetylierenden Probanden. Im Hinblick auf die pharmakokinetischen Parameter Cmax, AUC0-∞, t½sowie die scheinbare Clearance wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen den schnell und langsam acetylierenden Probanden für alle Dosisstärken von Amifampridin festgestellt.
Tabelle 1: Mittlere Firdapse PK-Parameter von Amifampridin bei gesunden Probanden nach einmaliger Gabe von oralen Dosen (5-30 mg) bei langsam und schnell acetylierenden Phänotypen

Der mittlere Koffeinacetylierungsquotient für diese 12 Probanden, die vier Gaben in steigenden Dosisstärken erhielten, betrug 0,408 bei den schnell acetylierenden Probanden und 0,172 bei den langsam acetylierenden Probanden.
Distribution
Zur Distribution beim Menschen liegen keine kontrollierten Daten vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). In der Ratte erhobene Daten zeigen eine breite Gewebedistribution.
Metabolismus
In vitro- und in vivo-Studien beim Menschen deuten darauf hin, dass Amifampridin zu einem einzigen 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten verstoffwechselt wird. Verglichen mit der Muttersubstanz Amifampridin sind unabhängig von der Nahrungseinnahme Dauer und Ausmass der Exposition mit dem 3-N-acetylierten Metaboliten (Cmax etwa 4,5-fach, AUC etwa 12-fach) erhöht.
Elimination
Beim Menschen werden 93,2 % bis 100 % des Amifampridin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme von Amifampridin (19 %) und hauptsächlich als 3-N-acetylierter Metabolit von Amifampridin (74,0 % bis 81,7 %) über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt etwa 2,5 Stunden für Amifampridin und 4 Stunden für den 3-N-acetylierten Metaboliten von Amifampridin.
Die Gesamt-Clearance von Amifampridin basiert vor allem auf dem Abbau durch N-Acetylierung, und der Acetylator-Phänotyp hat einen grösseren Einfluss auf den Stoffwechsel einer Person und die Elimination von Amifampridin, als die Ausscheidung über die Nieren (siehe Tabelle 2).
Linearität/Nichtlinearität
Eine Dosislinearität wurde für Amifampridin und 3-N-Acetylamifampridin basierend auf Cmax und AUC0-∞ im getesteten Bereich einer Einmalgabe von 5-30 mg beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Exposition gegenüber Amifampridin war im Allgemeinen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; dabei hatte der NAT2-Phänotyp allerdings eine grössere Auswirkung auf die Exposition einer Person gegenüber Amifampridin als die Nierenfunktion (siehe Tabelle 2). Die Amifampridin-Exposition (AUC0-∞) war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bis zu 2-fach höher bei langsamen Acetylierern mit moderat oder stark eingeschränkter Nierenfunktion und bis zu 3fach höher bei schnellen Acetylierern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion. Die Exposition (Cmax) wurde durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nur minimal beeinflusst, unabhängig von Acetylator-Status.
Im Gegensatz dazu wurde die 3-N-Acetyl-Metabolit-Exposition durch eine eingeschränkte Nierenfunktion stärker beeinflusst als die Exposition gegenüber Amifampridin. Die 3-N-Acetyl-Metabolit-Exposition (AUC0-∞) war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bis zu 7,75-fach höher bei langsamen Acetylierern und bis zu 4-fach höher bei schnellen Acetylierern mit schwerer Niereninsuffizienz. Die Exposition (Cmax) wurde durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nur minimal beeinflusst, unabhängig von Acetylator-Status. Die Halbwertszeit verlängert sich unabhängig vom Acetylator Status mit abnehmender Nierenfunktion. Der Metabolit zeigt keine Wirkung an den Kaliumkanälen, potentielle Off-Target-Wirkungen aufgrund von Akkumulation sind bisher nicht bekannt.
Tabelle 2: PK-Parameter von Amifampridin bei gesunden Probanden und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nach Einnahme einer Einzeldosis (10mg) in langsamen und schnellen Acetylator-Phänotypen

Ältere Patienten
Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Amifampridin wurde nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Studien zur Sicherheitspharmakologie an Ratten ergaben bis zu 10 mg/kg keine Wirkungen auf das respiratorische System oder bis zu 40 mg/kg auf das zentrale Nervensystem.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden liessen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, erhöhte Leber- und Nierengewichte und kardiale Wirkungen (atrio-ventrikulärer Block 2. Grades) erkennen. Aufgrund der Sensitivität der verwendeten Tiermodelle wurden in Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Humanexposition erreicht.
Genotoxizität
Amifampridin war in einer Standardbatterie von in-vitro- und in-vivo-Tests nicht genotoxisch.
Kanzerogenität
In einer 2-jährigen Fütterungsstudie zur Kanzerogenität verursachte Amifampridin eine geringfügige, aber statistisch signifikante dosisbezogene Erhöhung der Inzidenz von Schwannomen bei beiden Geschlechtern und von Endometriumkarzinomen bei weiblichen Ratten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden Tierstudien an Ratten und Kaninchen zur Untersuchung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität von Amifampridin in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag durchgeführt. Amifampridin zeigte in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag weder unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten noch auf die postnatale Entwicklung oder Fertilität der Nachkommen behandelter Tiere. In einer perinatalen/postnatalen Reproduktionsstudie an trächtigen Ratten wurde unter Amifampridin in Dosierungen von 22,5 mg/kg/Tag bzw. 75 mg/kg/Tag (entspricht basierend auf dem Cmax dem 1,1- bzw. 2,7- fachen der 80 mg-Tagesdosis für Menschen) eine dosisabhängige Zunahme der Muttertiere mit Totgeburten festgestellt (16,7 % bis 20 %). Allerdings zeigten sich in einer ähnlichen Studie an trächtigen Kaninchen mit Dosierungen bis zu 57 mg/kg/Tag keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit von Embryonen/Feten, die direkt vor der Geburt untersucht worden waren.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

61853 (Swissmedic)

Packungen

Thermogeformte perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (Thermogeformte Aluminium-PVC/PVDC-Laminate), die 10 Tabletten enthalten.
Packung zu 100 Tabletten (teilbar). [B]

Zulassungsinhaberin

DRAC AG, Murten

Stand der Information

Januar 2022