Interaktionen

Wirkung von Zelboraf auf andere Arzneimittel
Wirkung von Vemurafenib auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme
Vemurafenib ist ein mässiger Inhibitor von CYP1A2 und ein Induktor von CYP3A4.
Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib bewirkte einen 2.6-fachen Anstieg der AUC von Koffein (CYP1A2-Substrat). In einer anderen klinischen Studie bewirkte Vemurafenib eine Erhöhung des AUClast und der AUCinf nach einer Tizanidin-Einzeldosis von 2 mg (CYP1A2-Substrat) um das 4,2- bzw. 4,7-Fache. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass der Genuss von Kaffee, Tee und Schokolade entsprechend reduziert werden sollte. Ebenfalls ist dies für die Einnahme von CYP1A2 Substraten wie Theophyllin, Lidocain, Clozapin, Clomipramin, Duloxetin, Flutamid, Imipramin, Mianserin, Olanzapin, Ondansetron, Terbinafin, Tizanidin und Zolmitriptan zu beachten.
Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib und Midazolam bewirkte eine Verringerung der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 39% in einer klinischen Studie. Dies sollte bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4 Substraten, insbesondere solchen mit engem therapeutischen Fenster wie Vitamin K Antagonisten, Clopidogrel, Prasugel, Clomipramin, Ifosfamid, Ondansetron, Vinca-Alkaloiden etc. beachtet werden. Ausserdem könnte die Wirksamkeit gleichzeitig angewendeter über CYP3A4 metabolisierter oraler Kontrazeptiva verringert sein.
Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib resultierte in einer Erhöhung der AUC von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 18% (siehe «Pharmakokinetik»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Vemurafenib und Vitamin K Antagonisten ist Vorsicht geboten und zusätzliche Messungen der INR (International Normalized Ratio) sollten erwogen werden.
Arzneimittel, die CYP3A4 inhibieren oder induzieren
Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4 und die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder CYP3A4-Induktoren kann die Konzentrationen von Vemurafenib verändern.
Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4, verringerte die Plasmaexposition von Vemurafenib (AUC) nach einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib um ungefähr 40% (siehe «Metabolismus»). Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die AUC von Vemurafenib im Steady-State um ca. 40% (siehe «Metabolismus»).
Starke CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Nefazodon, Saquinavir, Telithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Voriconazol) und CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vemurafenib mit Vorsicht angewendet werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors kann bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation eine Reduzierung der Vemurafenib-Dosis in Betracht gezogen werden.
Vemurafenib ist in vitro ein moderater Hemmer von CYP2C8. Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP2C8-Substraten ist Vorsicht geboten, da Vemurafenib deren Konzentrationen erhöhen könnte.
Wechselwirkung von Zelboraf mit Arzneimitteltransport-Systemen
In vitro Studien haben gezeigt, dass Zelboraf sowohl ein Inhibitor wie auch ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp) und des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) ist.
In der klinischen Arzneimittelinteraktionsstudie GO28394 mit einem P-gp-Substrat (Digoxin) erhöhten wiederholte orale Dosen von Vemurafenib (960 mg zweimal täglich) die Exposition gegenüber einer oralen Einzeldosis von Digoxin bei einem Anstieg der AUClast von Digoxin um ungefähr das 1,8-Fache und einer Zunahme der Cmax von Digoxin um ungefähr das 1,5-Fache. Bei gleichzeitiger Gabe von Vemurafenib und P-gp-Substraten ist Vorsicht geboten. Falls klinisch indiziert, kann eine Reduktion der Dosis des gleichzeitig verabreichten P-gp-Substrates erwogen werden.
Weder die Auswirkungen von Zelboraf auf Arzneimittel, die Substrate von P-gp und BCRP sind, noch die Auswirkungen von Induktoren bzw. Inhibitoren von P-gp und BCRP auf die Exposition gegenüber Zelboraf sind bekannt. Bei Einnahme von Arzneimitteln, die P-gp beeinflussen (wie z.B. Verapamil), ist Zelboraf mit Vorsicht zu dosieren.