Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Transaminasenerhöhung
Die Behandlung mit Bosutinib kann zu Erhöhungen der Transaminasen im Serum (Alaninaminotransferase [ALT], Aspartataminotransferase [AST]) führen.
Erhöhungen der Transaminasen traten in den klinischen Studien bei Patienten mit CML oder Ph+ Leukämien im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung erstmalig auf.
Gleichzeitige Erhöhungen der ALT oder AST auf ≥3x des oberen Normalwertes und des Gesamt-Bilirubins auf >2x des oberen Normalwertes begleitet von Werten der alkalischen Phosphatase <2x des oberen Normalwertes wurden, ohne dass andere Ursachen infrage kamen, in den klinischen Krebsstudien mit Bosutinib bei 2/1'711 (0.1%) Patienten beobachtet.
Bei den Patienten sollten unter der Behandlung regelmässig die Transaminasen kontrolliert und falls erhöht eventuell die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Diarrhö/Erbrechen
Bei Auftreten von Diarrhö und Erbrechen sollten die Patienten nach dem üblichen Standard behandelt werden, inklusive antidiarrhöische Medikamente und/oder Flüssigkeitsersatz. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosutinib zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Myelosuppression
Es sollte während des ersten Monats wöchentlich ein grosses Blutbild angefertigt werden, im weiteren Verlauf monatlich oder nach klinischer Indikation.
Bei Auftreten einer Myelosuppression kann die Therapie mit Bosutinib zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kardiovaskuläre Probleme
Verlängerung des QT-Intervalls
Von 1'372 Patienten, die in klinischen Studien mindestens 1 Dosis Bosutinib erhielten, trat bei 7 Patienten (0.5%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls (mehr als 500 ms) und bei 11 Patienten (0.8%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls gegenüber Baseline von mehr als 60 ms auf. Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, einschliesslich einer Verlängerung des QT-intervalls, waren aufgrund der Einschlusskriterien von diesen klinischen Studien ausgeschlossen.
In der TQT-Studie wurde die Wirkung einer Gabe von Bosutinib 500 mg auf das korrigierte QT-Intervall (QTc) im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden (in Bezug auf Bosutinib) Placebo- und offen mit Moxifloxacin kontrollierten Crossover-Einzeldosis-Studie an 60 gesunden Probanden bewertet. Die Daten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass bei gesunden Probanden die Gabe von Bosutinib in der empfohlenen Dosis von 500 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit in keiner Verlängerung des QT-Intervalls resultiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis Bosutinib 500 mg (therapeutische Dosis) und Bosutinib 500 mg zusammen mit Ketoconazol 400 mg (zur Erzielung supratherapeutischer Konzentrationen von Bosutinib) betrug die Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls für die mittlere Veränderung der QTc zu allen Zeitpunkten nach der Verabreichung <10 msec. Es fand sich aber eine Erhöhung korrelierend zum Plasmaspiegel von >5 msec bis 9.6 msec.
Im Rahmen einer Studie mit Probanden mit beeinträchtigter Leberfunktion wurde eine steigende Häufigkeit der QTc-Verlängerung >450 ms mit abnehmender Leberfunktion beobachtet.
Aufgrund der limitierten Datenlage bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Eine Begleitmedikation mit QT-verlängernden Arzneimitteln sollte vermieden, und ein Long-QT-Syndrom sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden.
Kardiovaskuläre Toxizität
Bosutinib kann kardiovaskuläre Toxizität einschliesslich Herzinsuffizienz und kardiale ischämische Ereignisse verursachen, einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf. Eine Herzinsuffizienz trat bei vorbehandelten Patienten häufiger auf als bei Patienten mit neu diagnostizierter CML und häufiger bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter oder Risikofaktoren, einschliesslich anamnestischer Herzinsuffizienz. Kardiale ischämische Ereignisse traten sowohl bei vorbehandelten Patienten als auch bei Patienten mit neu diagnostizierter CML auf und waren häufiger bei Patienten mit Risikofaktoren für eine koronare Herzerkrankung, einschliesslich anamnestischen Diabetes, einem Body-Mass-Index von über 30, Hypertonie und Gefässerkrankungen.
Patienten sollten auf Anzeichen, die auf eine Herzinsuffizienz und kardiale Ischämie hindeuten, überwacht und wie klinisch indiziert behandelt werden. Kardiovaskuläre Toxizität kann auch durch Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion und/oder Absetzen von Bosutinib behandelt werden.
Flüssigkeitsretention
Die Behandlung mit Bosutinib kann eine Flüssigkeitsretention verursachen, einschliesslich Perikardergüssen, Pleuraergüssen, Lungenödemen und/oder peripheren Ödemen.
Die Patienten sollten nach den üblichen Behandlungsstandards überwacht und ggf. therapiert werden. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosutinib zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten, die mit Bosutinib behandelt wurden, wurde eine mit der Zeit zunehmende Verminderung der berechneten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet.
Die Behandlung von CML-Patienten mit Bosutinib kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Nierenfunktion führen. In klinischen Studien wurde bei Patienten im Verlauf der Behandlung mit Bosutinib eine Verminderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet. Bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die 400 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 11.1 ml/min/1.73 m2 und nach 5 Jahren 14.1 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei zuvor unbehandelten CML-Patienten, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9.2 ml/min/1.73 m2, nach 5 Jahren 12.0 ml/min/1.73 m2 und nach 10 Jahren 16.6 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei zuvor behandelten Patienten in der CP und im fortgeschrittenen Stadium, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 1 Jahr 7.6 ml/min/1.73 m2, nach 5 Jahren 12.3 ml/min/1.73 m2 und nach 10 Jahren 15.9 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei Patienten mit Ph+ CML, die vorgängig mit mindestens einem TKI behandelt worden waren und 500 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9.2 ml/min/1.73 m2 und nach 4 Jahren 14.5 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung.
Es ist wichtig, dass bei Behandlungsbeginn und während der Therapie mit Bosutinib die Nierenfunktion der Patienten überwacht wird. Erhöhte Wachsamkeit ist bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung angebracht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Hepatitis B Reaktivierung
Bei Patienten, die chronische Träger des Hepatitis B Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL)-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Bosulif auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Bosulif behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
Infektionen
Bosutinib kann die Anfälligkeit von Patienten für bakterielle, virale, Pilz- oder Protozoen-Infektionen erhöhen.
Serumlipase
Es wurde eine Erhöhung der Serumlipase beobachtet. Bei Patienten mit einer vorangegangenen Pankreatitis ist Vorsicht geboten. Geht eine Lipaseerhöhung mit abdominellen Symptomen einher, sollten die Bosutinib-Therapie unterbrochen und entsprechende diagnostische Massnahmen erwogen werden, um eine Pankreatitis auszuschliessen.
Schwere Hautreaktionen
Bosutinib kann schwerwiegende Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse) hervorrufen. Bei Patienten, bei denen es während der Behandlung zu einer schweren Hautreaktion kommt, sollte Bosutinib dauerhaft abgesetzt werden.
Tumorlyse-Syndrom
Da es unter der Behandlung mit Bosutinib zu einem Tumorlyse-Syndrom (TLS) kommen kann, werden vor der Einleitung der Therapie ein Ausgleich des Flüssigkeitshaushalts bei klinisch erheblicher Dehydratation und die Behandlung erhöhter Harnsäurewerte empfohlen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».