Pharmakokinetik

Absorption
Keine Angaben.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Levosimendan (Vss) liegt bei ungefähr 0.2 l/kg. Levosimendan bindet zu 97–98 % an Plasmaproteine, vorwiegend an Albumin.
Metaboliten von Levosimendan, OR-1855 und OR-1896, wurde eine geringere Plasmaproteinbindung (etwa 40 %) nachgewiesen. Das Vss des Metaboliten OR-1896 belief sich auf rund 1.5 l/kg.
Metabolismus
Levosimendan wird vollständig metabolisiert. Der wesentliche Teil der Metabolite entsteht Glutathion-abhängig.
Nur geringe Mengen werden als unveränderte Ausgangssubstanz über Urin und Faezes ausgeschieden.
Rund 5 % des verabreichten Levosimendan wird zu (aktiven) Metaboliten, OR-1855 (vermutlich im Intestinaltrakt gebildet) und weiter zu OR-1896 N-acetyliert. OR-1855 und OR-1896 entstehen Glutathion-unabhängig und stehen über die Aktivität der N-Acetyl-Transferase in einem Gleichgewicht. Das Acetylierungsniveau ist genetisch durch das NAT2-Gen determiniert. Aufgrund des häufigen NAT2-Polymorphismus kann die Acetylierung schnell (schnelle Acetylierer, Vorherrschen von OR-1896) oder langsam (langsame Acetylierer, Vorherrschen von OR-1855) verlaufen. In kaukasischen Populationen liegt der Anteil von schnellen Acetlyierern zwischen 40 und 70 %.
Bei teils widersprüchlicher Datenlage kann ein Einfluss des Acetyliererstatus auf die Pharmakodynamik von Levosimendan nicht vollends ausgeschlossen werden.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Levosimendan, OR-1855 und OR-1896 bei Konzentrationen, die bei der angegebenen Dosis erreicht werden, keinen inhibitorischen Effekt auf CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 haben. Zusätzlich behindert Levosimendan CYP1A1 nicht und weder OR-1855 noch OR-1896 behindern CYP2C8 oder CYP2C9. Levosimendan hat sich in vitro als CYP2C8 Inhibitor erwiesen (siehe «Interaktionen»). Die Ergebnisse von Arzneimittelwechselwirkungsstudien beim Menschen mit Warfarin, Felodipin und Itraconazol bestätigten, dass Levosimendan keine inhibitorischen Effekte auf CYP3A4 oder CYP2C9 hat; auch der Metabolismus von Levosimendan wird von CYP3A-Inhibitoren nicht beeinträchtigt.
Elimination
Die Clearance von Levosimendan beträgt etwa 3.0 ml/min/kg und die Halbwertszeit etwa 1 Stunde. 54 % der Dosis wird in metabolisierter Form über den Urin und 44 % über die Faezes ausgeschieden. Ca. 98 % der Dosis werden innerhalb von 14 Tagen ausgeschieden. OR-1855 und OR-1896 werden langsam gebildet und ausgeschieden. Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 60 Stunden erreicht. Die Halbwertszeiten der Metaboliten betragen ungefähr 75 bis 80 Stunden. Nur Spuren von Levosimendan und den Metaboliten OR-1855 und OR-1896 werden unverändert über den Urin oder in den Fäzes ausgeschieden.
Dosislinearität
Die pharmakokinetische Dosislinearität von Levosimendan wurde im Dosisbereich zwischen 0.2 mg und 5 mg, verabreicht als Kurzzeitinfusion, bei gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht. Innerhalb dieses Bereichs kam es zu einem linearen Anstieg der AUC und der Cmax. Bei einer Verabreichung von Levosimendan über 24 Stunden konnte keine Dosislinearität festgestellt werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Daten zur Pharmakokinetik (PK) bei Leberinsuffizienz wurden bei n = 12 Patienten mit moderater Leberinsuffizienz (Child B) alkoholtoxischer Genese im Vergleich zu n = 13 lebergesunden Probanden erhoben. Die Patienten hatten keine bekannte Herzinsuffizienz. Levosimendan wurde über 24 Stunden ohne Bolus (0.1 Mikrogramm/kg/min) verabreicht.
Die Kinetik von Levosimendan wurde durch Leberinsuffizienz nicht wesentlich beeinträchtig.
Deutlichere Veränderungen der Kinetik zeigte sich v. a. in der Eliminationshalbwertszeit der aktiven Metaboliten OR-1855 und OR-1896 (Anstieg um einen Faktor von rund 1.4 bei Patienten mit Leberinsuffizienz).
Nierenfunktionsstörungen
Daten zur Pharmakokinetik (PK) bei Niereninsuffizienz wurden bei n = 12 Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (eGFR im Mittel 22 ml/min) und n = 13 Dialysepatienten erhoben. Diese Patienten hatten keine bekannte Herzinsuffizienz. Es gab in dieser Studie keine nierengesunden Vergleichspersonen. Levosimendan wurde über 24 Stunden ohne Bolus (0.1 Mikrogramm/kg/min) verabreicht. Die Kinetik von Levosimendan wurde durch Niereninsuffizienz oder Dialyse (im Vergleich zu nierengesunden Probanden aus einer anderen Studie) nicht wesentlich beeinträchtigt. Eine Ausnahme stellt die Zunahme des Verteilungsvolumen um den Faktor 2.6 dar. Deutliche Veränderungen der Kinetik zeigte sich für die aktiven Metaboliten OR-1855 und OR-1896. Im Vergleich zu gesunden Probanden war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten die AUC der Metaboliten ca. zweimal höher (180–270 %). Es gibt keine PK-Daten zu Veränderungen bei anderen Stadien der Niereninsuffizienz.
Levosimendan ist nicht dialysierbar, OR-1855 und OR-1896 sind dialysierbar, die Dialyseclearance ist allerdings sehr gering (ca. 8–23 ml/min).
Ältere Patienten
In einem populationskinetischen Modelling zeigte sich kein relevanter Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Levosimendan.