Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XJ01
Wirkungsmechanismus
Vismodegib ist ein Inhibitor des Sonic Hedgehog (Shh) Signalweges. Über Bindung von Shh an Patched kommt es zur Aktivierung von Smoothened und zur Aussendung eines intrazellulären Signals. Dieses Signal wird von Vismodegib inhibiert.
Pharmakodynamik
QT-Studie
Therapeutische Dosen von Vismodegib hatten keinen Einfluss auf das QTc Intervall. In einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Parallelgruppenstudie mit Positivkontrolle zur QTc wurde gesunden Probanden Vismodegib 150 mg alle 24 Stunden während 7 Tagen sowie Plazebo und eine orale Einzeldosis Moxifloxacin verabreicht. Darüber hinaus hatte Vismodegib keine relevante Auswirkung auf andere EKG-Parameter (Herzfrequenz, PR-Intervall, QRS-Dauer, T-Wellen- oder U-Wellen-Morphologie).
Klinische Wirksamkeit
Eine internationale, einarmige, multizentrische, offene, pivotale Studie mit zwei Kohorten (SHH4476g) wurde an 104 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC) durchgeführt, inklusive Patienten mit metastatischem BCC (n = 33) und lokal fortgeschrittenem BCC (n = 71). Metastatisches BCC (mBCC) war definiert als ein BCC, welches sich über die Haut hinaus auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hat, inklusive Lymphknoten, Lunge, Knochen und/oder innere Organe. Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC (locally advanced BCC = laBCC) wiesen kutane Läsionen auf, für die eine chirurgische Behandlung nicht in Betracht kam (inoperabel oder nur unter Inkaufnahme schwerer Deformitäten operabel) und bei denen eine Bestrahlung versagt hatte oder kontraindiziert war. Die Diagnose des BCC wurde vor Einschluss in die Studie histologisch bestätigt. Patienten mit einem Gorlin-Syndrom, die wenigstens ein fortgeschrittenes BCC hatten und die Einschlusskriterien erfüllten, konnten an der Studie teilnehmen. Die Patienten wurden mit oralen Dosen von Vismodegib 150 mg einmal täglich behandelt.
Das mediane Alter aller Patienten betrug 62 Jahre; 45 % der Patienten waren älter als 65 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (61 %) und Kaukasier (100 %). Eine metastatische Erkrankung (mBCC) lag bei 32 % der Patienten vor; 68 % der Patienten hatten lokal fortgeschrittene BCC (laBCC). In der Kohorte mit metastatischer Erkrankung hatten fast alle Patienten (97 %) vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (97 %), Bestrahlung (58 %) und systemische Therapien (30 %). In der Kohorte mit lokal fortgeschrittener Erkrankung hatten fast alle Patienten (94 %) vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (89 %), Bestrahlung (27 %) und systemische/topische Therapien (11 %). Die mediane Nachuntersuchungsdauer aller Patienten betrug 12,9 Monate (Bereich 0,7 bis 47,8).
Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) nach Beurteilung durch eine unabhängige Kontrollinstanz (Independent Review Facility = IRF). Objektives Ansprechen war definiert als ein vollständiges oder partielles Ansprechen an zwei aufeinander folgenden Zeitpunkten der Beurteilung mit einem Abstand von mindestens vier Wochen.
Ein Patient hat auf die Behandlung angesprochen (sog. «Responder»), wenn wenigstens eines der folgenden Kriterien erfüllt war und der Patient keine Progression erlitt:
(1) ≥30 % Reduktion der Grösse der Zielläsionen [Summe der längsten Durchmesser (SLD)] nach Behandlungsbeginn mittels Bildgebung;
(2) ≥30 % Reduktion der SLD der von aussen sichtbaren Dimensionen der Zielläsionen nach Behandlungsbeginn;
(3) komplette Abheilung der Ulzerationen in allen Zielläsionen.
Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug für mBCC die Ansprechrate 30,3 % (10/33) und mediane Dauer des Ansprechens 7,6 Monate (95 % KI: 5,62, nicht schätzbar). Die Mehrzahl der Responder traten bis Woche 8 auf. Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95 % KI: 7,36, nicht schätzbar).
Beim 12-Monats-Follow-Up betrug für mBCC die Ansprechrate 33,3 % (11/33) und die mediane Dauer des Ansprechens 7,6 Monate (95 % KI: 5,5, 9,4). Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95 % KI: 7,4, 11,1). Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren war 60,3 % (95 % KI: 42,6, 78,1). Das mediane OS nach 30 Monate Follow-Up betrug 33,4 Monate (95 % KI: 18,1, nicht schätzbar).
Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug für laBCC die Ansprechrate 42,9 % (27/63) und die mediane Dauer des Ansprechens 7,6 Monate (95 % KI: 5,65, 9,66). Die Mehrzahl der Responder traten bis Woche 8 auf. 54 % der Patienten hatten nach 24 Wochen ein histopathologisches Ansprechen ohne Anhaltspunkt für ein BCC. Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95 % KI: 7,39, 11,93) beurteilt durch IRF. Das mediane OS wurde noch nicht erreicht (95 % KI: 17,61, nicht schätzbar). Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren war 85,2 % (95 % KI: 75,6, 94,7).
Beim 12-Monats-Follow-Up betrug für laBCC die Ansprechrate 47,6 % (30/63) und die mediane Dauer des Ansprechens 9,5 Monate (95 % KI: 7,4, 21,4). Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95 % KI: 7,4, 14,8).
Bei 1232 Patienten mit fortgeschrittenem BCC, darunter Patienten mit laBCC (n = 1119) oder mBCC (n = 96), die hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit auswertbar waren, wurde nach der Zulassungserteilung eine offene, nicht-vergleichende, multizentrische klinische Phase-II-Studie (MO25616) durchgeführt. laBCC war definiert als Vorhandensein kutaner Läsionen, für die eine chirurgische Behandlung nicht in Betracht kam (inoperabel oder nur unter Inkaufnahme schwerer Deformitäten operabel) und bei denen eine Bestrahlung versagt hatte oder kontraindiziert war. mBCC war definiert als Vorhandensein histologisch bestätigter Fernmetastasen. Vor der Aufnahme in die Studie wurde die BCC-Diagnose histologisch bestätigt. Die Patienten wurden mit einer täglichen oralen Dosis von 150 mg Erivedge behandelt.
Das mediane Alter aller Patienten betrug 72 Jahre. Die meisten Patienten waren männlich (57 %), bei 8 % lag ein mBCC vor, bei 92 % ein laBCC. In der Kohorte mit metastatischer Erkrankung hatten die meisten Patienten eine vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (91 %), Bestrahlung (62 %) und systemischer Therapien (16 %). In der Kohorte mit lokal fortgeschrittener Erkrankung hatten die meisten Patienten eine vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (85 %), Bestrahlung (28 %) und systemischer Therapien (7 %). Die mediane Behandlungsdauer aller Patienten betrug 8,6 Monate (Bereich 0 bis 44,1).
Von den Patienten in dem hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Kollektiv mit messbarer und histologisch bestätigter Krankheit sprachen 68,5 % in der laBCC-Kohorte und 36,9 % in der mBCC-Kohorte auf die Therapie an. Bei den Patienten mit bestätigtem Ansprechen (partiell oder vollständig) betrug die mediane Dauer des Ansprechens 23,0 Monate (95 % KI: 20,4; 26,7) in der laBCC-Kohorte und 13,9 Monate (95 % CI: 9,2; nicht abschätzbar) in der mBCC-Kohorte. Von den Patienten in der mBCC-Kohorte und in der laBCC-Kohorte erzielten 4,8 % bzw. 33,4 % ein vollständiges Ansprechen.