Pharmakokinetik

Pralatrexat ist eine razemische 1:1-Mischung von R- und S-Diastereomeren am chiralen Zentrum C10.
Absorption
Der durchschnittliche Cmax-Wert für Pralatrexat bei PTCL-Patienten beträgt 5,8 µg/ml und die durchschnittliche systemische Gesamtexposition (AUC(0-∞)) 268 µg/ml∙Min.
Distribution
In der pivotalen Studie an Patienten mit PTCL zeigten die Pralatrexat-Diastereomere im Fliessgleichgewicht ein Distributionsvolumen von 105 l (S-Diastereomer) bzw. 37 l (R-Diastereomer).
Die Proteinbindung von Pralatrexat ist niedrig (67–86%).
Metabolismus
Pralatrexat wird nur in geringem Masse durch CYP450-Isoenzyme oder Glukuronidasen metabolisiert.
Elimination
Die systemische Gesamt-Clearance von Pralatrexat-Diastereomeren beträgt 417 ml/Min. (S-Diastereomer) bzw. 191 ml/Min. (R-Diastereomer). Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Pralatrexat beträgt 12–18 Stunden (Variationskoeffizient (CV) = 62–120%). Über den Harn werden 31% des S-Diastereomers bzw. 38% des R-Diastereomers ausgeschieden. Eine Mengenbilanzstudie mit Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zeigte, dass durchschnittlich 39% (± 28%) der verabreichten radioaktiv markierten Pralatrexat-Dosis als unverändertes razemisches Pralatrexat (fe) über den Urin ausgeschieden wurde. Durchschnittlich 34% (± 88%) der Gesamtstrahlung (feTR) der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Pralatrexat und/oder als Metaboliten in den Faeces nachgewiesen. Durchschnittlich 10% (± 95%) der gesamten Radioaktivität der Gesamtdosis wurde binnen 24 Stunden ausgeamtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Folotyn wurde bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung untersucht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) wurde die Folotyn-Dosis empirisch auf 15 mg/m2 reduziert. Patienten mit normaler renaler Clearance, leichter Nierenfunktionsstörung und moderater Nierenfunktionsstörung erhielten alle eine Dosis von 30 mg/m2. In der Studie waren die mittleren S-Diastereomer- und R-Diastereomer-Expositionen in allen Kohorten vergleichbar. Die Exposition bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und empirischer Dosisreduktion auf 15 mg/m2 war vergleichbar mit den durchschnittlichen Expositionen in der Kohorte mit normaler Nierenfunktion. Der mittlere Anteil der als unveränderte Diastereomere über den Urin ausgeschiedenen verabreichten Dosis (fe) sank mit abnehmender Nierenfunktion. Auf die nicht renale Clearance und das Verteilungsvolumen von Pralatrexat hatte die Nierenfunktion hingegen keinen Einfluss.
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Studien zu Pralatrexat an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.