Pharmakokinetik

Absorption
Linaclotid ist nach oraler Einnahme der therapeutischen Dosis nur minimal im Plasma nachweisbar, weshalb keine pharmakokinetischen Standardparameter ermittelt werden können.
Nach Einnahme von Einzeldosen von bis zu 966 µg und Mehrfachdosierungen von bis zu 290 µg Linaclotid konnten weder Linaclotid noch sein aktiver Metabolit (Des-Tyrosin) im Plasma nachgewiesen werden. Bei Gabe von 2'897 µg am 8.Tag im Anschluss an einen 7-tägigen Zyklus von 290 µg/Tag war Linaclotid nur bei 2 von 18 Probanden in Konzentrationen knapp oberhalb der Quantifizierungsgrenze von 0,2 ng/ml nachweisbar (Konzentrationen lagen im Bereich von 0,212 bis 0,735 ng/ml). In beiden pivotalen Phase III-Studien, in denen bei Patienten 290 µg Linaclotid einmal täglich angewendet wurden, konnte Linaclotid nur bei 2 von 162 Patienten etwa 2 Stunden nach der ersten Linaclotid-Dosis nachgewiesen werden (die Konzentrationen lagen bei 0,241 ng/ml bis 0,239 ng/ml) und bei keinem Patienten nach 4 Behandlungswochen. Der aktive Metabolit konnte zu keinem Zeitpunkt bei keinem der 162 Patienten nachgewiesen werden.
Distribution
Da Linaclotid nach Einnahme therapeutischer Dosen nur selten im Plasma nachweisbar ist, wurden keine Studien zur Distribution durchgeführt. Es ist davon auszugehen, dass Linaclotid in vernachlässigbarem Ausmass oder gar nicht systemisch verteilt wird.
Metabolismus
Linaclotid wird lokal im Magen-Darm-Trakt zu seinem aktiven primären Metaboliten, Des-Tyrosin, metabolisiert. Sowohl Linaclotid als auch der aktive Metabolit Des-Tyrosin werden reduziert und im Magen-Darm-Trakt enzymatisch in kleinere Peptide und natürlich vorkommende Aminosäuren proteolysiert.
Die potenziell hemmende Wirkung von Linaclotid und seinem aktiven Primärmetaboliten MM-419447 auf die menschlichen Efflux-Transporter BCRP, MRP2, MRP3 und MRP4 und auf die menschlichen Aufnahme-Transporter OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 und OCTN1 wurde in vitro untersucht.
Die Ergebnisse dieser Studie haben gezeigt, dass bei klinisch relevanten Konzentrationen keines der Peptide hemmend auf häufige Efflux- und Aufnahme-Transporter wirkt.
Des Weiteren wurde in vitro untersucht, ob Linaclotid und seine Metaboliten häufige Darmenzyme (CYP2C9 und CYP3A4) und Leberenzyme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) hemmen bzw. die Leberenzyme (CYP1A2, 2B6 und 3A4/5) induzieren. Die Ergebnisse dieser Studien haben gezeigt, dass Linaclotid und der Des-Tyrosin-Metabolit das Cytochrom-P450-Enzymsystem weder hemmen noch induzieren.
Elimination
Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 2'897 µg Linaclotid an Tag 8 im Anschluss an einen 7-tägigen Zyklus von 290 µg/Tag bei 18 gesunden Freiwilligen wurden etwa 3-5% der Dosis im Stuhl festgestellt, nahezu vollständig als aktiver Des-Tyrosin-Metabolit.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter und Geschlecht
Es wurden keine Studien zum Einfluss von Alter und Geschlecht auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linaclotid durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass Alter und Geschlecht einen Einfluss auf die Pharmakokinetik haben, der eine Anpassung der Dosierung erfordern würde.
Leberfunktionsstörung
Constella wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Linaclotid wird praktisch nicht absorbiert und es wird innerhalb des Gastrointestinaltraktes metabolisiert. Es wird deshalb nicht erwartet, dass eine Leberfunktionsstörung Einfluss auf die Verstoffwechselung oder die Clearance von Linaclotid oder seiner Metaboliten hat.
Nierenfunktionsstörung
Constella wurde nicht an Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht. Linaclotid wird praktisch nicht absorbiert und es wird innerhalb des Gastrointestinaltraktes metabolisiert. Daher wird nicht erwartet, dass eine Nierenfunktionsstörung die Clearance der Muttersubstanz oder deren Metaboliten beeinträchtigt.