Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe
Arzneimittel zur Behandlung von Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie.
ATC-Code: V03AE05
Wirkungsmechanismus
Der Velphoro-Wirkstoff ist eine Mischung aus polynuklearem Eisen(III)-Oxihydroxid (pn-FeOOH), Saccharose und Stärke. Im wässrigen Milieu des GI-Trakts erfolgt die Phosphatbindung durch Ligandenaustausch zwischen Hydroxygruppen und/oder Wasser und den Phosphationen durch den physiologischen pH-Wert des GI-Trakts.
Sowohl der Serumphosphatspiegel als auch das Kalziumphosphatprodukt werden aufgrund der verringerten Phosphatabsorption aus der Nahrung gesenkt.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
N = 835 Patienten wurden in klinischen Studien mit Velphoro mit einer Dosis von bis zu 3'000 mg Eisen/Tag behandelt.
Velphoro wurde in zwei Pivotalstudien untersucht: in einer 6-wöchige Open-Label, randomisierten, aktiv kontrollierten (Sevelamerhydrochlorid) Parallelgruppen-Dosisfindungsstudie; und einer 55-wöchigen Open-Label, randomisierten, aktiv kontrollierten (Sevelamercarbonat) Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie.
6-wöchige Open-Label, randomisierte, aktiv kontrollierte Dosisfindungsstudie bei Hämodialyse-Patienten mit Hyperphosphatämie
Eine 6-wöchige randomisierte, Open-Label, aktiv kontrollierte Phase II-Studie zur Dosisfindung wurde mit 154 Hämodialyse-Patienten durchgeführt. Von diesen erhielten 128 Patienten Velphoro in einer festen Dosis, während 26 Patienten das Vergleichspräparat (Sevelamerhydrochlorid) erhielten. Velphoro zeigte eine gegenüber der Baseline signifikante Absenkung des Serumphosphatspiegels bei Dosierungen von 1'000 mg Eisen/Tag bis 2'500 mg Eisen/Tag. Insgesamt schien die Absenkung des Serumphosphats in diesem Dosierungsberich mit jenem unter Sevelamerhydrochlorid (4'800 mg/Tag) vergleichbar zu sein.
27-wöchige, Open-Label, randomisierte, aktiv kontrollierte Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie (PA-CL-05A) gefolgt von einer 28-wöchigen verlängerten Sicherheitsstudie (PA-CL-05B) bei Dialysepatienten mit Hyperphosphatämie
In Studie PA-CL-05A wurden 1'055 Patienten (968 Hämodialyse und 87 Peritonealdialyse) mit Hyperphosphatämie untersucht. Sie erhielten Velphoro (Startdosis 1'000 mg Eisen/Tag, 707 Patienten) oder das Vergleichspräparat Sevelamercarbonat (Startdosis 2.4 g, 348 Patienten).
Dosistitrationen war in 2-wöchentlichen Abständen aus Efficacy- oder Safety-Gründen während 8 Wochen möglich. Die Tagesdosis konnte um je 500 mg Eisen (Velphoro) bzw. 2.4 g (Sevelamer) erhöht werden. Als Phosphat-Zielbereich wurde 0.81-1.78 mmol/L (2.5-5.5 mg%) definiert. Bei Werten ausserhalb des Zielbereichs oder Tolerabilitätsproblemen wurde die Dosis angepasst. Nach Woche 8 wurde die Dosis bis Woche 12 konstant gehalten. Aus Tolerabilitätsgründen konnte die Dosis auch während dieser Wochen reduziert werden.
Ab Woche 12 waren erneut Titrierungen aus Efficacy- und Safety-Gründen möglich. Die Anpassungen erfolgten alle 4 Wochen.
Nach 24 Wochen wurden 94 Hämodialyse Patienten, die mit Velphoro behandelt wurden, nochmals randomisiert und erhielten Velphoro für weitere 3 Wochen entweder in ihrer Erhaltungsdosis (45 Patienten) oder in einer nicht wirksamen niedrigen Dosierung (250 mg Eisen/Tag, 49 Patienten). Am Ende dieser 3-wöchigen Periode (Woche 27) wurde eine primäre Wirksamkeitsanalyse hinsichtlich der Veränderung des Serumphosphors im Vergleich zu Woche 24 durchgeführt. Hier zeigte sich eine signifikante Überlegenheit der Velphoro-Erhaltungsdosis (1'000 bis 3'000 mg Eisen/Tag) im Vergleich zur Velphoro-Kontrolldosis (250 mg Eisen/Tag) bei der Erhaltung des phosphatsenkenden Effektes.
Die maximale Velphoro-Dosis betrug 3'000 mg Eisen/Tag und die minimale Dosis 1'000 mg Eisen/Tag.
Die Studie erfüllte auch den vorab definierten sekundären Endpunkt, der darin bestand, die Nicht-Unterlegenheit von Velphoro zu dem aktiven Vergleichspräparat (Sevelamercarbonat) nach 12 Behandlungswochen nachzuweisen. Die durchschnittliche Veränderung des Serumphosphats zum Zeitpunkt Woche 12 gegenüber Baseline betrug -0,71 mmol/l in der Velphoro-Gruppe und -0,79 mmol/l in der Sevelamer-Gruppe.
Nach Abschluss von PA-CL-05A wurden 658 Patienten (597 Hämodialyse- und 61 Peritonealdialyse-Patienten) im Rahmen der 28-wöchigen Sicherheits-Verlängerungsstudie (PA-CL-05B) entweder mit Velphoro (n=391) oder Sevelamercarbonat (n=267) wie ursprünglich randomisiert weiterbehandelt.
Die Wirksamkeit von Velphoro hinsichtlich der Senkung des Serumphosphats blieb über den Beobachtungszeitraum erhalten. Die durchschnittliche Anzahl der einzunehmenden Tabletten lag in diesem Studienteil bei den mit Velphoro behandelten Patienten bei rund 4 Tabletten pro Tag versus rund 10 Tabletten/Tag unter Sevelamer.
Daten nach der Zulassung
Es wurde eine prospektive, nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung (VERIFIE) durchgeführt, in der die kurz- und langfristige (bis zu 36 Monate) Sicherheit und Wirksamkeit von Velphoro bei erwachsenen Patienten beurteilt wurde, die sich einer Hämodialyse (N = 1'198) oder einer Peritonealdialyse (N = 160) unterzogen und die im Rahmen der routinemässigen klinischen Praxis über einen Zeitraum von 12 bis 36 Monaten nachbeobachtet wurden (Sicherheitsanalyseset, N = 1'365). Während der Studie wurden 45 % (N = 618) dieser Patienten gleichzeitig mit einem anderen/anderen Phosphatbinder/n als Velphoro behandelt.
Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen im Sicherheitsanalyseset waren Diarrhö und verfärbter Stuhl und wurden von 14 % (N = 194) Patienten bzw. 9 % (N = 128) Patienten berichtet. Die Inzidenz der Diarrhö war in der ersten Woche am höchsten und liess bei fortgesetzter Behandlung nach. Bei den meisten Patienten trat nur eine leichte bis mässig starke Diarrhö auf, die bei der Mehrheit der Patienten innerhalb von 2 Wochen wieder abklang. Verfärbter (schwarzer) Stuhl ist bei einer oral verabreichten eisenhaltigen Verbindung zu erwarten und kann gastrointestinale Blutungen verbergen. Bei 4 der 40 dokumentierten begleitenden Gastrointestinalblutungen wurde von einer Velphoro-bezogenen Stuhlverfärbung berichtet, die zu einer nicht signifikanten Verzögerung der Diagnose der Gastrointestinalblutung geführt hatte, ohne dass die Gesundheit des Patienten dadurch beeinträchtigt wurde. In den übrigen Fällen wurde von keiner Verzögerung der Diagnose der Gastrointestinalblutung berichtet.
Die Ergebnisse diese Studie zeigten, dass die Wirksamkeit von Velphoro in der Praxis (d.h. auch unter gleichzeitiger Anwendung anderer Phosphatbinder bei 45 % der Patienten) der in der klinischen Phase-3-Studie beobachteten Wirksamkeit entsprach.