Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Forielle darf nur von Ärzten angewendet w erden, die mit Fertilitätsproblemen und deren Behandlung umfassend vertraut sind.
Die Gonadotropintherapie erfordert eine bestimmte zeitliche Verpflichtung von Ärzten und medizinischem Personal sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Überwachungseinrichtungen. Bei Frauen verlangt ein sicherer und wirksamer Einsatz von Forielle die Überwachung der ovariellen Response mittels Ultraschall, vorzugsweise in Kombination mit regelmässigen Messungen der Serumöstradiolwerte .
Der Injektionsort sollte täglich gewechselt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»), bei den Benzylalkohol en thaltenden Dosierungsstärken ( Forielle 450 IE und Forielle 1050 IE) nicht zuletzt auch wegen einer möglichen lokalen Reaktion auf Benzylalkohol .
Nur solche Patienten dürfen Forielle selbst anwenden, die motiviert und entsprechend ausgebildet sind und die j ederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen. Die erste Injektion von Forielle muss in jedem Fall unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
Die Reaktion verschiedener Patientinnen auf die FSH-Verabreichung kann zu einem gewissen Grad variie ren bis hin zu einer mangelhaften Reaktion auf FSH bei einigen Patientinnen. Es sollte bei Männern wie Frauen jeweils die in Bezug auf das Behandlungsziel geringste wirksame Dosis verwendet werden.
Sehr seltene Fälle von schwerwiegenden allergischen bzw. a naphylaktischen Reaktionen wurden nach vorausgehenden leichten allergischen Reaktionen und/oder nach Reexposition in späteren Behandlungszyklen, aber auch nach Erstinjektion beobachtet.
Patienten mit einer Porphyrie in der Eigen- oder Familienanamnese müss en während der Behandlung mit Forielle engmaschig überwacht werden, und bei einer Verschlechterung der Symptome ist ein Abbruch der Behandlung notwendig.
Forielle darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
Behandlung bei Frauen
Bevor mit ei ner Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft ausgeschlossen sein. Insbesondere müssen die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffiz ienz und Hyperprolaktinämie sowie auf Tumoren der Hypophyse und des Hypothalamus untersucht und entsprechend behandelt werden.
Ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)
Eine gewisse Vergrösserung der Ovarien ist bei einer kontrollierten Stimulierung der Ov arien zu erwarten. Bei zu starker Stimulierung kann es jedoch zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS) kommen. Dieses umfasst eine deutliche Ovarialvergrösserung, hohe Sexualsteroidkonzentrationen im Serum und eine erhöhte vaskuläre Permeabilitä t, welche zu einer Flüssigkeitsverschiebung in den peritonealen, den pleuralen und selten auch in den perikardialen Raum führen kann.
Sehr häufig tritt das OHSS auf, nachdem die Hormonbehandlung beendet wurde, und erreicht ein Maximum etwa 7 bis 10 Tage na ch der Behandlung.
Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom wird ein OHSS häufiger beobachtet und bildet sich normalerweise ohne Behandlung wieder zurück.
Das OHSS kann in drei Schweregraden auftreten:
Ein leichtes OHSS geht mit Unterleibsschmerzen und einer Vergrösserung der Ovarien einher. Bei einem moderat verlaufenden OHSS können zusätzlich Übelkeit, Erbrechen, Anzeichen eines Aszites (Nachweis sonographisch ) und eine deutliche Ovarialvergrösserung auftreten.
Mild oder moderat verlaufende OHSS heile n normalerweise spontan nach 2 bis 3 Wochen  (bzw. mit Eintreten der Menstruation) wieder ab.
Bei einem schweren OHSS (ca. 1%) werden folgende Symptome beobachtet: Unterleibsschmerzen, aufgeblähter Bauch, starke Ovarialvergrösserung, Gewichtszunahme, Dyspn oe, Oligurie und gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
Es kann zu Hypovolämie , Hämokonzentration , Elektrolytstörungen, sekundärem Hypoaldosteronismus , Hyperkoagulabilität des Blutes, Aszites, Pleuraergüssen und akuter Atemnot ko mmen. Ausserdem ist das Risiko für thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, Schlaganfall, Herzinfarkt) erhöht. Weitere, sehr seltene Komplikationen eines schweren OHSS stellen eine Ovarialtorsion und ein Hämoperitoneum dar.
Ein OHSS kann sich rasc h (innerhalb von 24 Stunden bis hin zu einigen Tagen) entwickeln und zu einem schwerwiegenden medizinischen Notfall werden. Eine sorgfältige Überwachung während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Verabreichung von hCG muss daher gewährleistet sein.
Um das Risiko für OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft zu verringern, werden Ultraschalluntersuchungen sowie Bestimmungen der Serumöstradiolspiegel empfohlen. Bei anovulatorischen Patientinnen ist das Risiko für OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft erh öht bei Serumöstradiolspiegeln von mehr als 900 pg /ml (3300 pmol /l) und bei mehr als drei Follikeln mit einem Durchmesser von ≥14 mm. Beim Einsatz von Forielle in der assistierten Reproduktion ist das Risiko eines OHSS erhöht, wenn ein Serumöstradiolspiege l von mehr als 3’000 pg /ml (11’000 pmol /l) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von ≥12 mm vorliegen. Wenn der Serumöstradiolspiegel höher ist als 5’500 pg /ml (20’200 pmol /l) und die Gesamtzahl der Follikel 40 oder mehr beträgt, sollte kein hCG verabreicht werden.
Bei einer einfachen ovariellen Stimulation wird durch Einhaltung der empfohlenen Dosierung und der Überwachungsintervalle (Ultraschall und Messungen der Serumöstradiolspiegel ) das Risiko eines OHSS reduziert.
Bei Patientinnen, die sich einer Superovulation unterziehen, ist die Gefahr einer Überstimulierung aufgrund einer überschiessenden Östrogenreaktion und einer multifollikulären Entwicklung erhöht. Die Häufigkeit eines OHSS kann durch Absaugen sämtlicher Fol likel vor der Ovulation vermindert werden.
Vor Verabreichung von hCG zur Auslösung der Ovulation führt eine überschiessende Reaktion der Ovarien auf die Gonadotropinbehandlung selten zu einem OHSS. Es ist deshalb empfehlenswert, in Fällen von ovarieller Üb erstimulation kein hCG zu verabreichen und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Coitus zu haben oder geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.
Sollten unter der Behandlung mit Forielle die oben erwähnten Symptome auftreten, ist eine sorgfä ltige ärztliche Untersuchung angezeigt. Die Behandlung mit Forielle sollte in diesen Fällen abgebrochen werden, und es darf kein hCG verabreicht  werden.
Ein OHSS kann schwerer und langwieriger verlaufen, wenn eine Schwangerschaft eintritt. Darüber hinaus ist das Risiko für einen Spontanabort erhöht, wenn eine Schwangerschaft zusammen mit einem OHSS auftritt.
Bei einer mässiggradigen Hyperstimulation ist im Allgemeinen eine Überwachung der Patientin ausreichend. Im Falle eines schweren OHSS, muss die Patien tin hospitalisiert und eine Therapie des OHSS eingeleitet werden. Die Behandlung des OHSS erfolgt symptomatisch. Insbesondere muss auf einen Ausgleich des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts geachtet werden.
Mehrlingsschwangerschaften
Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion mit Forielle unterziehen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht. Bei der Mehrzahl der Mehrlingsschwangerschaften handelt es sich um Zwillinge. Um das Risi ko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird die sorgfältige Überwachung der ovariellen Response empfohlen.
Bei Patientinnen, die sich auf eine assistierte Reproduktion vorbereiten, ist das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich abhän gig von der Anzahl der transferierten Embryonen, ihrer Qualität und dem Alter der Patientin.
Die Patientinnen müssen vor Behandlungsbeginn über das potentielle Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft informiert werden.
Ektopische Schwangerschaften
Bei Frauen mit vorhergehenden Eileitererkrankungen besteht das Risiko einer ektopischen Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch Fertilitätsbehandlung eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopischen Schwangersc haft nach IVF liegt bei 2 bis 5% verglichen mit 1 bis 1.5% in der Allgemeinbevölkerung.
Fehlgeburten
Die Häufigkeit von Fehlgeburten ist bei Patientinnen, die sich einer Stimulationsbehandlung oder einer Technik der assistierten Reproduktion unterziehen, h öher als bei der Durchschnittsbevölkerung.
Kongenitale Missbildungen
Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung von Techniken der assistierten Reproduktion könnte etwas höher liegen als nach spontaner Konzeption. Es wird angenommen, dass dies auf Unterschiede in den Eigenschaften der Eltern (z.B. Alter der Mutter, Eigenschaften der Spermien) und auf Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.
Thromboembolische Ereignisse
Bei Frauen mit Risikofaktoren für venöse oder arterielle thromboemboli sche Ereignisse, wie Adipositas (BMI >30 kg/m 2 ), Rauchen oder positiver Eigen- oder Familienanamnese, kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko solcher Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult, etc.) weiter erhöhen.
Bei diesen Frauen müssen die Vorteile einer Gonadotropinbehandlung gegenüber den Risiken abgewogen werden. Es ist jedoch anzumerken, dass eine Schwangerschaft ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert ist.
Neoplasmen
Bei F rauen, die sich multiplen Behandlungszyklen zur Ovulationsinduktion unterzogen, wurde über gutartige wie auch über bösartige Neoplasmen der Ovarien und anderer Fortpflanzungsorgane berichtet. Nach Markteinführung wurden Einzelfälle von malignen Melanomen g emeldet, die de novo oder als Rezidiv (letzteres nach mehrjährigem Intervall) auftraten. Bisher wurde noch nicht nachgewiesen, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei infertilen Frauen erhöht.
Behandlung bei Männern
Erhöhte e ndogene FSH-Spiegel deuten auf eine primäre testikuläre Insuffizienz hin. Solche Patienten sprechen auf eine Therapie mit Forielle / hCG nicht an (siehe «Kontraindikationen»).
Es wird empfohlen, 4 bis 6 Monate nach Beginn der Behandlung eine Spermauntersuchu ng durchzuführen, um den Behandlungsverlauf zu verfolgen.