Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FA03
Wirkungsmechanismus
Obinutuzumab ist ein rekombinanter monoklonaler humanisierter, im Glycoengineering-Verfahren hergestellter Typ II-anti-CD20-Antikörper vom IgG1-Isotyp. CD20 wird gleichermassen auf der Oberfläche von nicht-malignen und malignen Prä-B- und reifen B-Lymphozyten, jedoch nicht auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderen normalen Geweben exprimiert. Das Glycoengineering des Fc-Teils von Obinutuzumab bewirkt im Vergleich zu Antikörpern, die nicht im Glycoengineering-Verfahren hergestellt wurden, eine höhere Affinität zu FcγRIII-Rezeptoren auf Immun-Effektor-Zellen wie z.B. natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sowie Makrophagen und Monozyten. In nicht-klinischen Studien induziert Obinutuzumab direkten Zelltod und vermittelt antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige Phagozytose (ADCP) durch Rekrutierung FcγRIII-positiver Effektor-Zellen. Darüber hinaus vermittelt Obinutuzumab in geringem Ausmass komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). In Tiermodellen vermittelt Obinutuzumab eine potente B-Zell-Depletion und antitumorale Wirksamkeit.
Pharmakodynamik
In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit CLL (BO21004/CLL11) wurde bei 91% (40 von 44) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen < 0,07 x 109/l) beobachtet, die während der ersten 6 Monate der Nachbeobachtungszeit bestehen blieb. In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit iNHL (GAO4753/GADOLIN) wurde bei 97% (171 von 176) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion beobachtet, die während der ersten 6 Monate der Nachbeobachtungszeit bestehen blieb.
Klinische Wirksamkeit
Chronische lymphatische Leukämie
In einer offenen, dreiarmigen Phase-III-Studie (BO21004/CLL11) in zwei Teilen wurde bei 781 Patienten mit bislang unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit Begleiterkrankungen (Komorbidität) Gazyvaro plus Chlorambucil mit Rituximab plus Chlorambucil oder Chlorambucil alleine verglichen.
Die Patienten mussten eine oder beide der folgenden Messgrössen für Begleiterkrankungen aufweisen: Komorbiditätsscore (CIRS) grösser als 6 oder eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl < 70 ml/min). Patienten mit Leberinsuffizienz und schwerer Niereninsuffizienz waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 781 Patienten im Verhältnis 2:2:1 einer Behandlung mit Gazyvaro plus Chlorambucil, Rituximab plus Chlorambucil oder Chlorambucil allein randomisiert zugeordnet. In Stadium 1 wurde bei 356 Patienten Gazyvaro plus Chlorambucil mit Chlorambucil allein und in Stadium 2 bei 663 Patienten Gazyvaro plus Chlorambucil mit Rituximab plus Chlorambucil verglichen. Das mediane Alter war 73 Jahre.
Die am häufigsten berichteten Begleiterkrankungen waren: Funktionsstörungen der Gefässe 73%, Funktionsstörungen des Herzens 46%, Gastrointestinale Störungen 38%, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 40%, Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege 38%, Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen 33%.
Primärer Endpunkt der Studie war das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben. Dieses betrug bei Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Chlorambucil 26,7 Monate vs. 11,1 Monate, HR 0,18 (95%KI 0,13; 0,24), p<0,0001 und bei Rituximab plus Chlorambucil 15,7 Monate HR 0,32 (95% KI 0,24, 0,44) p<0,0001. Der Unterschied Gazyvaro vs. Rituximab war mit einer HR 0,39 (95% KI 0,31, 0,49) p<0,0001 ebenfalls signifikant. Die Analyse durch ein unabhängiges Review Komitee ergab vergleichbare Ergebnisse. Die Ansprechrate war im Gazyvaro plus Chlorambucil Arm 78,4%, im Rituximab plus Chlorambucil Arm 65% und bei Chlorambucil allein 31,4%.
26% der Patienten hatten unter Gazyvaro eine molekulare Remission.
44% der mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelten Patienten waren 75 Jahre oder älter (das mediane Alter betrug 73 Jahre). Diese Patienten erlitten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie tödlich verlaufende unerwünschte Ereignisse als die Patienten unter 75 Jahren. Hinsichtlich der Wirksamkeit wurden zwischen Patienten ≥75 Jahren und Patienten < 75 Jahren keine signifikanten Unterschiede beobachtet.
Es wiesen 91% (40 von 44) der mit Gazyvaro behandelten auswertbaren Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen <0,07 x 109/l) auf, welche während der sechsmonatigen Nachbeobachtungsphase bestehen blieb. Eine Erholung der B-Zellen innerhalb von 12 bis 18 Monaten der Nachbeobachtungsphase wurde bei 35% (14 von 40) der Patienten mit nicht-progressiver Erkrankung und bei 13% (5 von 40) mit progressiver Erkrankung beobachtet.
Zu einem späteren cut off der Studie (10. Oktober 2017) zeigten Patienten, die mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelt wurden, sowohl gegenüber Patienten, die mit Chlorambucil alleine als auch gegenüber Patienten die mit Rituximab plus Chlorambucil behandelt wurden, eine klinische bedeutsame Verbesserung des Überlebens (OS HR 0,68 95-%-Kl 0,49; 0,94 bzw. HR 0,76 95-%-Kl 0,60; 0,97). Die mediane Beobachtungsdauer zur Erhebung der OS-Daten betrug 62,5 Monate für Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Chlorambucil (Stadium 1) und 59,4 Monate für Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Rituximab plus Chlorambucil (Stadium 2).
Non-Hodgkin-Lymphom (Follikuläres Lymphom)
Bisher unbehandeltes follikuläres Lymphom
In einer multizentrischen, unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie (BO21223/GALLIUM) wurden 1202 bisher unbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), Stadiums II (mit grossen Tumormassen Bulky Disease)/III/IV Grad 1-3a beurteilt. Die Patienten mussten gemäss den GELF-Kriterien eine systemische Behandlung benötigen. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um eine Behandlung entweder mit Gazyvaro oder mit Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP oder Bendamustin) zu erhalten, an die sich bei Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro oder Rituximab anschloss. Die demografischen Daten und Merkmale zum Studienbeginn in der FL-Population waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen Gazyvaro (1000 mg) wurde vor der Chemotherapie intravenös verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bendamustin wurde in Kombination mit Gazyvaro in allen Behandlungszyklen (Zyklen 1-6) an Tag 1 und 2 in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag intravenös verabreicht. CHOP und CVP wurden in der Standarddosierung in Kombination mit Gazyvaro gegeben. Nach den Zyklen 6-8, in denen Gazyvaro in Kombination mit der Chemotherapie angewendet wurde, erhielten ansprechende Patienten 2 Jahre lang oder bis zum Fortschreiten ihrer Krankheit alle 2 Monate Gazyvaro als Erhaltungstherapie. Die primäre Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Beobachtungsdauer von 35 Monaten zeigte eine statistisch signifikante 34%ige Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt bei Patienten mit FL, die Gazyvaro + Chemotherapie gefolgt von einer Gazyvaro-Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Rituximab plus Chemotherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie erhielten (Hazard Ratio [HR] 0,66; 95% KI: 0,51; 0,85, p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert) = 0,0012).
Weitere wichtige Endpunkte#
Die unterstützende Analyse des durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC) beurteilten PFS, zeigte eine 29%ige Reduktion des Risikos für PD oder Tod (HR 0,71; 95% KI: 0,54; 0,93).
Insgesamt waren 81 randomisierte Patienten gestorben: 46/601 Patienten (7,7%) im Rituximab plus Chemotherapie-Arm und 35/601 Patienten (5,8%) im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm (HR 0,75 [95% KI: 0,49, 1,17]).
Die geschätzte Wahrscheinlichkeit, nach 3 Jahren am Leben zu sein und keine neue Antilymphombehandlung (NALT) zu benötigen, betrug im R-Chemo-Arm 81,2% (95% KI: 77,6, 84,2) und im G-Chemo-Arm 87,1% (95% KI: 84,0, 89,6) (HR 0,68 [95% KI: 0,51, 0,91]).
Basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt (anhand CT-Aufnahmen gemäss den IWG-Kriterien von 2007) betrug die Gesamtansprechrate (komplette (CR) oder partielle Remission) am Ende der Induktion im Arm mit Rituximab plus Chemotherapie 87% [95% KI: 83,9; 89,5] und im Arm mit Gazyvaro plus Chemotherapie 89% (p = 0,33, Cochran-Mantel-Haenszel-Test). Die CR-Rate betrug im Arm mit Rituximab plus Chemotherapie 24% (95% KI: 20,4; 27,4) und im Arm mit Gazyvaro plus Chemotherapie 20% (95% KI: 16,4; 22,9). Die durch die Prüfärzte mittels kombinierter CT/Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei einer Subgruppe von 595 Patienten beurteilten CR-Raten am Ende der Induktion betrugen im Arm mit Rituximab plus Chemotherapie 57% im Vergleich zu 62% im Arm mit Gazyvaro plus Chemotherapie.
# nicht signifikant gemäss einem sequentiellen hierarchischen Testverfahren
Die Ergebnisse der relevanten PFS-Subgruppenanalysen entsprachen insgesamt den im FL-Kollektiv festgestellten Ergebnissen.
Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom
In einer offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie (GAO4753g/GADOLIN) wurden 396 Patienten mit iNHL untersucht, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-enthaltenden Therapieschema nicht angesprochen hatten oder bei denen es während oder bis zu 6 Monate nach einer solchen Behandlung zu einer Krankheitsprogression gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Bendamustin (B) allein (n = 202) oder Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin (G+B) (n = 194) während 6 Zyklen von jeweils 28 Tagen Dauer zugeteilt. Die Patienten im G+B-Arm, bei denen es am Ende der Induktionsbehandlung nicht zu einer Krankheitsprogression gekommen war [d. h. Patienten mit einer kompletten Remission (CR), partiellen Remission (PR) oder stabilen Erkrankung (SD)], erhielten weiterhin Gazyvaro als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung oder während bis zu zwei Jahren (je nachdem, was zuerst eintrat). Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren gut ausgeglichen [medianes Alter 63 Jahre; die Mehrzahl der Patienten waren Kaukasier (88%) sowie männlich (58%)]. Die mediane Zeit ab der initialen Diagnose betrug 3 Jahre und die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 2 (Bereich 1 bis 10); 44% der Patienten hatten eine und 34% der Patienten hatten zwei vorangegangene Therapien erhalten.
Obinutuzumab wurde als intravenöse 1000-mg-Dosis an den Tagen 1, 8 und 15 des Zyklus 1, am Tag 1 der Zyklen 2-6 und bei Patienten, bei denen keine Krankheitsprogression auftrat, alle 2 Monate während bis zu 2 Jahren oder bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression verabreicht. Bendamustin wurde intravenös an den Tagen 1 und 2 aller Behandlungszyklen (Zyklen 1–6) in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag bei Verabreichung in Kombination mit Gazyvaro bzw. 120 mg/m2/Tag bei alleiniger Gabe verabreicht.
Die primäre Analyse ergab bei Patienten mit iNHL unter Behandlung mit G+B gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit G eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC), um 45% (HR = 0,55, 95%-KI: 0,39; 0,67, stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 0,0001) im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit B. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Zeit bis zum Ereignis im B-Arm 14,9 Monate (95%-KI: 12,8; 16,6), während der Median im G+B-Arm nicht erreicht wurde (95%-KI: 22,5; nicht erreicht). Die Daten zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) waren noch nicht reif. Die durch das IRC-beurteilten Ansprechraten am Ende der Induktionsbehandlung sowie das durch das IRC-beurteilte beste Gesamtansprechen innerhalb 12 Monaten ab Beginn der Behandlung waren in beiden Armen vergleichbar.
Die meisten Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (FL) (81,1%). Die primäre Analyse bei Patienten mit FL, welche mit G+B vs. B alleine behandelt wurden, ergab eine durch das IRC-beurteilte klinisch bedeutsame Verringerung des Risikos für PD oder Tod um 52% (HR = 0,48, 95%-KI: 0,34; 0,68). Das durch das IRC-beurteilte mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) betrug im B-Arm 13,8 Monate, während der Median im G+B-Arm noch nicht erreicht war.
Unter den Patienten mit nicht follikulärem Lymphom waren 11,6% mit Marginalzonen-Lymphom (MZL) und 7,1% mit kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL). Bezüglich der Wirksamkeit bei MZL und SLL konnten keine Schlussfolgerungen abgeleitet werden.
Bei der finalen Analyse betrug die mediane Beobachtungsdauer bei FL-Patienten 45,9 Monate (Bereich: 0–100,9) im B-Arm und 57,3 Monate (Bereich: 0,4–97,6) im G+B-Arm, was einer zusätzlichen medianen Nachbeobachtungzeit von 25,6 Monaten und 35,2 Monaten im B- bzw. im G+B-Arm seit der Primäranalyse entspricht. Bei der finalen Analyse wurden lediglich die vom Prüfarzt (INV) beurteilten Endpunkte berichtet, da die Beurteilungen durch das unabhängige Review-Komitee (IRC) nicht fortgesetzt wurden. Das mediane PFS (INV-Beurteilung) im Patientenkollektiv mit FL betrug 24,1 Monate (95%-KI: 17,4; 36,0) im G+B-Arm vs. 13,7 Monate (95%-KI: 11,3; 15,3) im B-Arm (HR = 0,51, 95%-KI: 0,39; 0,67). Es gab 66 Todesfälle (40,2 %) im G+B-Arm und 85 Todesfälle (51,3 %) im B-Arm (OS HR = 0,71, 95%-KI: 0,51; 0,98).
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
Non-Hodgkin Lymphom (vorwiegend FL)
In den Zulassungsstudien bei iNHL traten bei Patienten im Alter ab 65 Jahren mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Therapieabbruch oder zum Tod führten, auf als bei Patienten unter 65 Jahren. Was die Wirksamkeit anbelangt, wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.
Immunogenität
Die CLL-Patienten der Zulassungsstudie BO21004/CLL11 wurden zu mehreren Zeitpunkten auf anti-therapeutische Antikörper (ATA) gegen Gazyvaro untersucht. Es wiesen 2 der 6 Patienten der Run-in-Phase und 8 der 140 Patienten der randomisierten Phase III Studien nach 12 Monaten Nachbeobachtung ein positives Testergebnis bezüglich ATA auf. Bei diesen Patienten traten weder anaphylaktische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in Zusammenhang mit ATA gebracht werden konnten, noch wurde das klinische Ansprechen beeinträchtigt.
Bei Patienten mit iNHL, die refraktär auf eine vorgängige Rituximab enthaltende Therapie waren, wurden keine Anti-Human-Antikörper (HAHA) nach dem Beginn der Gazyvaro Behandlung festgestellt.
Bei bisher unbehandelten iNHL Patienten entwickelte 1/565 Patienten HAHA (0,2% der iNHL Patienten, die nach Beginn der Gazyvaro-Behandlung auf HAHA untersucht wurden). Die klinische Bedeutung von Antikörpern gegen Obinutuzumab ist nicht bekannt. Eine mögliche Korrelation zwischen Antikörpern gegen Obinutuzumab und dem klinischen Verlauf ist nicht auszuschliessen.