Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AP08
Wirkungsmechanismus
Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Hemmer der RNAabhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch aktive Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203) von der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. In einem biochemischen Test hemmte GS-461203 die Aktivität der rekombinanten NS5B-Polymerase der HCV-Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a mit einer 50%igen Hemmkonzentration (IC50) zwischen 0,7 und 2,6 μM. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA- oder RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität
In HCV-Replikon-Tests betrugen die effektiven Konzentrationen (EC50) von Sofosbuvir gegen ungekürzte Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a und 4a jeweils 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 bzw. 0,04 μM. Die EC50-Konzentrationen von Sofosbuvir gegen chimäre 1b-Replikons, die die NS5B-Polymerase der Genotypen 2b, 5a oder 6a kodierten, betrugen 0,014 bis 0,015 μM. In diesen Tests war die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen die weniger häufigen Genotypen 4, 5 und 6 in vitro ähnlich der antiviralen Aktivität gegen die Genotypen 1, 2 und 3. Die mittlere EC50 ± SD von Sofosbuvir gegen chimäre Replikons, die NS5B-Sequenzen aus klinischen Isolaten kodierten, betrug 0,068 ± 0,024 μM für Genotyp 1a (n= 67), 0,11 ± 0,029 μM für Genotyp 1b (n= 29), 0,035 ± 0,018 μM für Genotyp 2 (n= 15) und 0,085 ± 0,034 μM für Genotyp 3a (n= 106).
Die Anwesenheit von 40% Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV.
Resistenz
In Zellkultur
In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikons von 8 Genotypen führte zu einer 2- bis 18fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89% bis 99% im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests zeigte die rekombinante, S282T-Substitution exprimierende NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zu den entsprechenden Wildtypen eine 8- bis 24-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber GS-461203.
In klinischen Studien
In einer gepoolten Analyse von 991 Patienten, die Sofosbuvir in Phase-3-Studien erhielten, waren 226 Patienten aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Studienabbruchs und einer HCV-RNA-Konzentration > 1000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. Von 225 der 226 Patienten lagen die NS5B-Sequenzen nach Studienbeginn vor, wobei für 221 dieser Patienten Daten aus der Tiefensequenzierung (Assay-Cutoff: 1%) zur Verfügung standen. Bei der Tiefen- oder Populationssequenzierung wurde bei keinem dieser Patienten die mit der Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T gefunden. Bei einem einzelnen Patienten, der Sovaldi in einer Phase-2-Studie als Monotherapie erhielt, wurde die S282T-Substitution der NS5B-Polymerase festgestellt. Bei diesem Patienten betrug der Anteil an HCV mit S282T-Substitution zu Studienbeginn < 1%. Vier Wochen nach dem Ende der Behandlung trat die S282T-Substitution auf (> 99%), was zu einer 13,5fachen Änderung der EC50 von Sofosbuvir und einer verminderten viralen Replikationskapazität führte. Die S282T-Substitution mutierte innerhalb von 8 Wochen wieder zum Wildtyp zurück und konnte 12 Wochen nach dem Ende der Behandlung nicht mehr mittels Tiefensequenzierung nachgewiesen werden.
Zwei NS5B-Substitutionen – L159F (N=6) und V321A (N=5) – wurden bei mehreren Patienten aus klinischen Phase-3-Studien, die mit HCV vom Genotyp 3 infiziert waren, nachgewiesen. Bei diesen Patienten waren nach dem Ende der Behandlung Rezidiv-Proben gesammelt worden. Dabei war keine Veränderung der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir oder Ribavirin bei den Isolaten der Patienten mit diesen Substitutionen festzustellen. Darüber hinaus wurden die Substitutionen S282R und L320F während der Behandlung mittels Tiefensequenzierung bei einem vor der Transplantation stehenden Patienten mit partiellem Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt.
Auswirkung von HCV-Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis
Mittels Populationssequenzierung wurden von 1292 Patienten in Phase-3-Studien die NS5B-Sequenzen zu Studienbeginn erfasst. Bei keinem der Patienten mit verfügbarer Sequenz zu Studienbeginn wurde die S282T-Substitution festgestellt. Bei der Analyse der Auswirkung von Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorkommen einer bestimmten HCV-NS5B-Variante zu Studienbeginn und dem Behandlungsergebnis beobachtet.
Kreuzresistenz
HCV-Replikons, die die mit der Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T exprimierten, waren vollständig empfindlich gegenüber anderen Klassen von Wirkstoffen gegen HCV. Die Aktivität von Sofosbuvir blieb bei den NS5B-Substitutionen L159F und L320F erhalten. Sofosbuvir zeigte bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen wie nicht-nukleosidischen NS5B-Inhibitoren, NS3-Proteaseinhibitoren und NS5A-Inhibitoren assoziert sind, uneingeschränkte Aktivität.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde in fünf Phase-3-Studien mit insgesamt 1724 Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 bis 6 untersucht. In einer Studie wurden therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin behandelt, während in den anderen vier Studien Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 oder 3 in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Von den letzteren vier umfasste eine Studie therapienaive Patienten, eine Studie umfasste Interferon-intolerante, für eine Interferontherapie ungeeignete oder eine Interferontherapie ablehnende Patienten, eine Studie umfasste Patienten, die zuvor eine Interferonhaltige Therapie erhalten hatten, und eine Studie umfasste alle Patienten, ungeachtet ihrer Vorbehandlungen oder Eignung für eine Interferonbehandlung. Die Patienten dieser Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung einschliesslich Zirrhose. Die verabreichte Dosis von Sofosbuvir betrug 400 mg einmal täglich. Die Ribavirin-Dosis wurde abhängig vom Gewicht zwischen 1000 und 1200 mg täglich, in zwei Teildosen, verabreicht, und die Peginterferonalfa-2a-Dosis betrug, falls zutreffend, 180 µg wöchentlich. Die Behandlungsdauer war in den einzelnen Studien festgelegt und richtete sich nicht nach den HCV-RNA-Spiegeln der Patienten (kein das Ansprechen berücksichtigender Algorithmus).
Die HCV-RNA-Plasmakonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) in Verbindung mit dem High Pure System gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (Lower Limit of Quantification, LLOQ) des Tests lag bei 25 I.E./ml. Das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained Virological Response, SVR) war in allen Studien der primäre Endpunkt, mit dem die HCV-Heilungsrate bestimmt wurde, und war definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende (SVR12).
Klinische Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6
Therapienaive Patienten – NEUTRINO (Studie 110)
NEUTRINO war eine offene, einarmige Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 untersucht wurde.
Das mediane Alter der behandelten Patienten (n= 327) betrug 54 Jahre (Bereich: 19 bis 70); 64% der Patienten waren männlich; 79% waren weiss; 17% waren schwarz; 14% waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 29 kg/m2 (Bereich: 18 bis 56 kg/m2); 78% wiesen HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen über 6 log10 I.E./ml auf; 17% hatten eine Zirrhose; 89% wiesen den HCV-Genotyp 1, 9% (N=28) HCV-Genotyp 4, und 2% HCV-Genotypen 5 (N=1) oder 6 (N=6) auf. Tabelle 5 zeigt die Ansprechraten für die Gruppe, die mit Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin behandelt worden war.
Tabelle 5: Ansprechraten in der NEUTRINO-Studie

a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
Tabelle 6 zeigt die Ansprechraten ausgewählter Subgruppen.
Tabelle 6: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen in der NEUTRINO-Studie

Die SVR12-Raten waren unter Patienten mit dem C/C-Allel des IL28B-Gens zu Studienbeginn (94/95 [99%]) und anderen Allelen (C/T oder T/T) ähnlich hoch (202/232 [87%]).
27 von 28 Patienten mit HCV-Genotyp 4 erreichten eine SVR12. Ein Patient mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 und alle 6 Patienten mit Genotyp 6 erreichten in dieser Studie eine SVR12.
Klinische Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 oder 3
Therapienaive Erwachsene – FISSION (Studie 1231)
FISSION war eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin mit einer 24wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 verglichen wurde. In den Behandlungsarmen unter Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa 2a + Ribavirin erhielten die Patienten gewichtsabhängige Ribavirin-Dosen von 1000-1200 mg/Tag bzw. eine gewichtsunabhängige Dosis von 800 mg/Tag. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen), HCV-Genotyp (2 versus 3) und HCV-RNA-Ausgangskonzentration (< 6 log10 I.E./ml versus ≥6 log10 I.E./ml) stratifiziert. Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3 wurden in einem ungefähren Verhältnis von 1:3 in die Studie aufgenommen.
Das mediane Alter der behandelten Patienten (n= 499) betrug 50 Jahre (Bereich: 19 bis 77); 66% der Patienten waren männlich; 87% waren weiss; 3% waren schwarz; 14% waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 28 kg/m2 (Bereich: 17 bis 52 kg/m2); 57% wiesen HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen über 6 log10 I.E./ml auf; 20% hatten eine Zirrhose; 72% wiesen den HCV-Genotyp 3 auf. Tabelle 7 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die mit Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin behandelt worden waren.
Tabelle 7: Ansprechraten in der FISSION-Studie

a In die Wirksamkeitsanalyse wurden 3 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.
b Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
c «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
Der Unterschied in den Gesamt-SVR12-Raten zwischen den Behandlungsgruppen unter Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin betrug 0,3% (95%-Konfidenzintervall: -7,5% bis 8,0%), und das vordefinierte Kriterium der Nicht-Unterlegenheit wurde erfüllt.
Die Ansprechraten für Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn sind in Tabelle 8 nach HCV-Genotyp aufgeführt.
Tabelle 8: SVR12-Raten nach Zirrhose und Genotyp in der FISSION-Studie

a In die Wirksamkeitsanalyse wurden 3 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.
Interferon-intolerante, für eine Interferontherapie ungeeignete oder eine Interferontherapie ablehnende Erwachsene – POSITRON (Studie 107)
POSITRON war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin (n= 207) mit Placebo (n= 71) bei Interferon-intoleranten, für eine Interferontherapie ungeeigneten oder eine Interferontherapie ablehnenden Patienten verglichen wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert und nach Zirrhose stratifiziert (Vorliegen versus Fehlen).
Das mediane Alter der behandelten Patienten (n= 278) betrug 54 Jahre (Bereich: 21 bis 75); 54% der Patienten waren männlich; 91% waren weiss; 5% waren schwarz; 11% waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 28 kg/m2 (Bereich: 18 bis 53 kg/m2); 70% wiesen HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen über 6 log10 I.E./ml auf; 16% hatten eine Zirrhose; 49% wiesen den HCV-Genotyp 3 auf. Der Anteil der Interferonintoleranten, für eine Interferontherapie ungeeigneten oder eine Interferontherapie ablehnenden Patienten betrug 9%, 44% bzw. 47%. Die meisten Patienten hatten zuvor keine Behandlung gegen HCV erhalten (81,3%). Tabelle 9 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die mit Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Placebo behandelt worden waren.
Tabelle 9: Ansprechraten in der POSITRON-Studie

a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
Die SVR12-Rate war in der Gruppe, die mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurde, gegenüber Placebo statistisch signifikant (p < 0,001).
Tabelle 10 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose und für die Interferon-Einstufung.
Tabelle 10: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der POSITRON-Studie

Therapieerfahrene Erwachsene – FUSION (Studie 108)
FUSION war eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der eine 12- oder 16wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten untersucht wurde, die bei einer vorherigen Interferonhaltigen Therapie keine SVR erzielt hatten (Rezidivpatienten und Non-Responder). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen) und HCV-Genotyp (2 versus 3) stratifiziert.
Das mediane Alter der behandelten Patienten (n= 201) betrug 56 Jahre (Bereich: 24 bis 70); 70% der Patienten waren männlich; 87% waren weiss; 3% waren schwarz; 9% waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 29 kg/m2 (Bereich: 19 bis 44 kg/m2); 73% wiesen HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen über 6 log10 I.E./ml auf; 34% hatten eine Zirrhose; 63% wiesen den HCV-Genotyp 3 auf; 75% hatten zuvor ein Rezidiv. Tabelle 11 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die 12 oder 16 Wochen lang mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt worden waren.
Tabelle 11: Ansprechraten in der FUSION-Studie

a In die Wirksamkeitsanalyse wurden 6 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.
b Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
c «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
Tabelle 12 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose und für das Ansprechen auf eine frühere HCV-Behandlung.
Tabelle 12: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der FUSION-Studie

Therapienaive und therapieerfahrene Erwachsene – VALENCE (Studie 133)
VALENCE war eine Phase-3-Studie, bei der Sofosbuvir in Kombination mit gewichtsabhängigen Ribavirin-Dosen zur Behandlung einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 bei therapienaiven Patienten oder bei Patienten angewendet wurde, die bei einer vorherigen Interferonhaltigen Therapie keine SVR erzielt hatten, einschliesslich Patienten mit kompensierter Zirrhose. Die Studie war eine direkte Vergleichsstudie von Sofosbuvir und Ribavirin mit Placebo über 12 Wochen. Aufgrund erster Studiendaten wurde jedoch die Verblindung der Studie aufgehoben. Daraufhin setzten alle Patienten mit dem HCV-Genotyp 2 die Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen fort, während die Behandlung der Patienten mit HCV-Genotyp 3 auf 24 Wochen verlängert wurde. 11 Patienten mit HCV-Genotyp 3 hatten zum Zeitpunkt der Änderung bereits eine 12wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin abgeschlossen.
Das mediane Alter der behandelten Patienten (n= 419) betrug 51 Jahre (Bereich: 19 bis 74); 60% der Patienten waren männlich; der mittlere Body-Mass-Index betrug 25 kg/m2 (Bereich: 17 bis 44 kg/m2); die mittlere HCV-RNA-Ausgangskonzentration betrug 6,4 log10 I.E./ml; 21% hatten eine Zirrhose; 78% wiesen den HCV-Genotyp 3 auf; 65% hatten zuvor ein Rezidiv. Tabelle 13 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die 12 oder 24 Wochen lang mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt worden waren.
Die Patienten, die Placebo erhielten, sind in den Tabellen nicht aufgeführt, da keiner von ihnen eine SVR12 erreichte.
Tabelle 13: Ansprechraten in der VALENCE-Studie

a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
Tabelle 14 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose und früherer HCV-Behandlung.
Tabelle 14: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der VALENCE-Studie

Konkordanz zwischen SVR12 und SVR24
Die Konkordanz zwischen der SVR12 und der SVR24 (SVR 24 Wochen nach Behandlungsende) nach der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bzw. Ribavirin und pegyliertem Interferon zeigt einen positiven prädiktiven Wert von 99% und einen negativen prädiktiven Wert von 99%.
Klinische Studien bei speziellen Patientengruppen
Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion – PHOTON-1 (Studie 123)
Sofosbuvir wurde in einer offenen klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit einer 12- oder 24wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1, 2 oder 3 und HIV-1-Koinfektion untersucht. Unter den Patienten mit Genotyp 2 oder 3 waren therapienaive als auch therapieerfahrene Patienten, während die Patienten mit Genotyp 1 therapienaiv waren. Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 und 24 Wochen bei therapieerfahrenen Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 sowie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1. Die Patienten erhielten 400 mg Sofosbuvir und eine gewichtsabhängige Dosis Ribavirin (1000 mg bei Patienten < 75 kg Körpergewicht bzw. 1200 mg bei Patienten ≥75 kg Körpergewicht). Die Patienten wurden entweder nicht mit antiretroviralen Mitteln behandelt und wiesen eine CD4+-Zellzahl > 500 Zellen/mm3 auf oder hatten eine virologisch supprimierte HIV-1-Infektion mit einer CD4+-Zellzahl > 200 Zellen/mm3. Zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie wurden 95% der Patienten mit einer antiretroviralen Therapie behandelt. Für 210 Patienten liegen vorläufige SVR12-Daten vor.
Tabelle 15 zeigt die Ansprechraten nach Genotyp und früherer HCV-Behandlung.
Tabelle 15: Ansprechraten in der PHOTON-1-Studie

a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
Tabelle 16 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose.
Tabelle 16: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der PHOTON-1-Studie

TN = therapienaiv; TE = therapieerfahren.
Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten – Studie 2025
Sofosbuvir wurde in einer offenen klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit HCV-Infektion vor einer Lebertransplantation untersucht. Dabei wurden Sofosbuvir und Ribavirin vor der Transplantation verabreicht, um eine erneute HCV-Infektion nach der Transplantation zu verhindern. Primärer Endpunkt der Studie war das virologische Ansprechen nach der Transplantation (pTVR, definiert als HCV-RNA-Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach der Transplantation). Patienten, die mit HCV infiziert waren und ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) aufwiesen, das die MILAN-Kriterien erfüllte, erhielten täglich 400 mg Sofosbuvir und 1000-1200 mg Ribavirin, unabhängig vom Genotyp. Die Behandlung wurde für maximal 24 Wochen, was nachträglich in 48 Wochen geändert wurde, oder, falls früher, bis zum Zeitpunkt der Lebertransplantation fortgesetzt. 61 der mit Sofosbuvir und Ribavirin behandelten Patienten wurden einer Zwischenanalyse unterzogen; 45 dieser Patienten hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1 und 44 Patienten gehörten zur CPT-Klasse A und 17 Patienten zur CPT-Klasse B. Von diesen 61 Patienten unterzogen sich 44 einer Lebertransplantation nach einer bis zu 48wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin; 41 wiesen zum Zeitpunkt der Transplantation HCV-RNA-Konzentrationen < LLOQ auf. Die virologischen Ansprechraten der 41 transplantierten Patienten mit HCV-RNA-Konzentrationen < LLOQ sind in Tabelle 17 aufgeführt. Die Dauer der virologischen Suppression vor der Transplantation war bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Transplantation eine HCV-RNA-Konzentration < LLOQ aufwiesen, der beste prädiktive Faktor für ein pTVR.
Tabelle 17: Virologisches Ansprechen nach der Transplantation bei Patienten mit HCV-RNA-Konzentration < LLOQ zum Zeitpunkt der Lebertransplantation

a Auswertbare Patienten sind definiert als diejenigen Patienten, die bei der Zwischenanalyse den angegebenen Zeitpunkt erreicht hatten.
b pTVR: Virologisches Ansprechen nach der Transplantation (HCV-RNA-Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach dem Eingriff).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung – Phase-2-Studie GS-US-334-0154, GS-US-337-4063 und GS-US-342-4062
Studie 0154 war eine offene klinische Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer 24-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bei 20 HCV-infizierten Patienten vom Genotyp 1 oder 3 mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die nicht dialysepflichtig waren, untersucht wurde. Nach der Behandlung mit Sofosbuvir 200 mg in Kombination mit Ribavirin oder Sofosbuvir 400 mg in Kombination mit Ribavirin erreichten 40% (4/10) bzw. 60% (6/10) der Patienten SVR12. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei 18 mit Genotyp 1 HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die nicht dialysepflichtig waren, wurden auch in der Studie 0154 untersucht. Zu Studienbeginn hatten 2 Patienten eine Zirrhose und die mittlere eGFR lag bei 24,9 ml/min (Bereich: 9,0 – 39,6 ml/min). SVR12 wurde bei 100% (18/18) der mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelten Patienten erreicht.
Studie 4063 war eine offene Studie, in der eine Fixdosiskombination aus Sofosbuvir und Ledipasvir bei 95 Patienten mit HCV-Infektion und dialysepflichtiger ESRD untersucht wurde. Die SVR-Raten für die 8-, 12- und 24-wöchigen Ledipasvir/Sofosbuvir Behandlungsgruppen lagen bei 93% (42/45), 100% (31/31) bzw. 79% (15/19). Von den 7 Patienten, die SVR12 nicht erreichten, hatte keiner ein virologisches Versagen oder ein Rezidiv.
Studie 4062 war eine offene Studie, die eine Fixdosiskombination aus Sofosbuvir und Velpatasvir bei 59 HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersuchte. Die SVR-Rate betrug 95% (56/59); von den 3 Patienten, die SVR12 nicht erreichten, hatte nur 1 die Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir abgeschlossen und ein Rezidiv erlitten.