Präklinische Daten

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe während 7 Tagen an Ratten und Hunden führten hohe Dosen der diastereomeren 1:1-Mischung zu Lebertoxizität, QTc-Verlängerung und leichten Gerinnungsverzögerungen beim Hund und zu Kardiomyopathie bei der Ratte sowie zu gastrointestinalen Reaktionen bei beiden Spezies. Die Sofosbuvir-Exposition konnte in den Nagetierstudien nicht gemessen werden, vermutlich aufgrund hoher Esterase-Aktivität. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS-331007 war jedoch bei der toxischen Dosis um das 29fache (Ratte) bzw. um das 123fache (Hund) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.
In Studien zur chronischen Toxizität von Sofosbuvir bei Expositionen in 9facher (Ratte) bzw. 27facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt. Hingegen wurde gastrointestinale Unverträglichkeit bei der Ratte ohne einen Sicherheitsfaktor zur therapeutischen Exposition von GS-331007 beobachtet, währenddessen beim Hund gastrointestinale Störungen, eine Depression des roten Blutbildes und eine geringfügig erhöhte APTT mit einem Sicherheitsabstand von 11 zur therapeutischen Exposition von GS-331007 festgestellt wurden.
Sofosbuvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Maus-Mikronukleus-Tests, keine Genotoxizität.
Studien zur Karzinogenität bei Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Sofosbuvir nach Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (Mäuse) bzw. 750 mg/kg/Tag (Ratten). Die GS-331007-Exposition war in diesen Studien mindestens 7fach (Mäuse) bzw. 15fach (Ratten) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.
Sofosbuvir hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten und zeigte in Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen keine teratogene Wirkung. Hingegen wurde bei Ratte und Kaninchen eine geringfügige Zunahme von Postimplantationsverlusten ohne klare Dosisabhängigkeit festgestellt, die im Einzelfall die historische Kontrollinzidenz überstieg. Die Relevanz für den Menschen ist unklar. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten beobachtet. In den Studien an Kaninchen war die Sofosbuvir-Exposition bis zu 9fach höher als die erwartete klinische Exposition. In den Studien an Ratten konnte die Sofosbuvir-Exposition nicht bestimmt werden. Die Exposition gegenüber dem wichtigsten menschlichen Metaboliten GS-331007 lag jedoch bis zu 8fach (Ratte) bzw. 28fach (Kaninchen) über der klinischen Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.
Metaboliten von Sofosbuvir sind bei trächtigen Ratten plazentagängig und gehen bei laktierenden Ratten in die Milch über.