Zusammensetzung

Wirkstoffe
Canagliflozin (als Canagliflozin-Hemihydrat), Metforminhydrochlorid.
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Croscarmellose-Natrium (kann aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt sein); 50mg/850mg: 2,6649 mg Natrium pro Filmtablette; 50mg/1000 mg: 3,1066 mg Natrium pro Filmtablette; 150mg/850 mg: 3,745 mg Natrium pro Filmtablette; 150mg/1000 mg: 3,4314 mg Natrium pro Filmtablette), Magnesiumstearat.
Filmüberzug:
Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten: Macrogol (3350), Polyvinylalkohol, Talk, Titandioxid (E171), rotes Eisen(III)-oxid (E172), schwarzes Eisen(II,III)-oxid (E172).
Vokanamet 50 mg/1000 mg Filmtabletten: Macrogol (3350), Polyvinylalkohol, Talk, Titandioxid (E171), gelbes Eisen(III)-hydroxidioxid (E172), rotes Eisen(III)-oxid (E172).
Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten: Macrogol (3350), Polyvinylalkohol, Talk, Titandioxid (E171), gelbes Eisen(III)-hydroxidioxid (E172).
Vokanamet 150 mg/1000 mg Filmtabletten: Macrogol (3350), Polyvinylalkohol, Talk, Titandioxid (E171), rotes Eisen(III)-oxid (E172), schwarzes Eisen(II,III)-oxid (E172).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vokanamet ist in Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:
·Anstelle von Metformin
·Als Ersatz für die bereits separat verabreichten Wirkstoffe Canagliflozin und Metformin
·Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln
·Als initiale Kombinationstherapie
Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen.
Vokanamet ist indiziert zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die Dosierung einer antihyperglykämischen Therapie mit Vokanamet sollte individuell auf Basis des bisherigen Therapieregimes des Patienten entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit festgelegt werden. Die empfohlene Höchstdosis von 150 mg Canagliflozin und 1000 mg Metformin zweimal täglich darf nicht überschritten werden. Die Filmtabletten müssen als Ganzes geschluckt werden.
Patienten, die mit der maximal tolerierten Dosis von Metformin unzureichend eingestellt sind
Bei Patienten, die mit Metformin allein unzureichend eingestellt sind, beträgt die empfohlene Dosis von Vokanamet 50 mg Canagliflozin zweimal täglich zusammen mit der bisher eingenommenen Dosis Metformin oder die nächste therapeutisch angemessene Dosis von Metformin. Bei Patienten, die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dosis auf 150 mg Canagliflozin zweimal täglich erhöht werden, sofern sie 50 mg Canagliflozin zweimal täglich tolerieren und ein niedriges Risiko für unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens unter der Behandlung mit Canagliflozin aufweisen und eine eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 haben (siehe unten und unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit Anzeichen für eine Volumendepletion wird vor Beginn der Behandlung mit Vokanamet eine Korrektur dieses Zustandes empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten, die von einer Verabreichung separater Tabletten von Canagliflozin und Metformin umgestellt werden
Bei Patienten, die von einer Verabreichung separater Tabletten von Canagliflozin und Metformin umgestellt werden, sollte die Behandlung mit Vokanamet mit derselben bisher bereits eingenommenen Tagesgesamtdosis von Canagliflozin und Metformin oder der nächsten therapeutisch angemessenen Metformindosis begonnen werden.
Bei Anwendung von Vokanamet als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum (z.B. Sulfonylharnstoff) muss möglicherweise eine niedrigere Dosis des Insulins oder Insulin-Sekretagogums in Erwägung gezogen werden, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu verringern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten, bei denen eine initiale Kombinationstherapie mit Canagliflozin und Metformin angezeigt ist, ist die Therapie mit Vokanamet Filmtabletten 50 mg/850 mg (50 mg Canagliflozin und 850 mg Metformin) mit einer Einnahme zweimal täglich zu den Mahlzeiten zu beginnen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer eGFR von 60 bis <90 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl von 60 bis <90 ml/min ist keine Dosisanpassung notwendig.
Vokanamet darf bei Patienten mit einer mässig oder schwer eingeschränkten Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Aufgrund der Möglichkeit einer Einschränkung der Nierenfunktion bei älteren Patienten und der im Alter erhöhten Anfälligkeit für unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Volumendepletion ist bei älteren Patienten Vorsicht geboten. Eine regelmässige Untersuchung der Nierenfunktion ist erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Nierenfunktion und das Risiko für eine Volumendepletion müssen berücksichtigt werden, insbesondere bei einer allfälligen Dosiserhöhung auf 2× 150 mg Canagliflozin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vokanamet bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es sind keine Daten verfügbar.
Verspätete Dosisgabe
Falls die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollte diese nachgeholt werden, sobald der Patient das Versäumen bemerkt, sofern der Zeitpunkt nicht bereits nahe am nächsten Einnahmezeitpunkt liegt. In letzterem Fall sollte der Patient die versäumte Dosis auslassen und das Arzneimittel zum nächsten vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen.
Art der Anwendung
Vokanamet sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten oral eingenommen werden, um das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen von Metformin zu verringern. Die Filmtabletten müssen als Ganzes geschluckt werden.
Vorübergehende Unterbrechung bei bevorstehenden Operationen
Vokanamet sollte, wenn möglich, mindestens 3 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Vokanamet kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Vokanamet ist kontraindiziert bei Patienten mit:
·Überempfindlichkeit gegenüber Canagliflozin, Metformin oder einem der Hilfsstoffe;
·diabetischer Ketoazidose (DKA), diabetischem Präkoma;
·Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörung eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder Kreatinin-Clearance [CrCl] <60 ml/min);
·akuten Erkrankungen, welche die Nierenfunktion beeinflussen können, wie Dehydratation, schwere Infektionen, Schock (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
·akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie Herz- oder Lungeninsuffizienz, kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt, Schock;
·Leberinsuffizienz, akuter Alkoholintoxikation, Alkoholismus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Vokanamet sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angewendet werden, da keine Daten aus klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Population vorliegen.
Laktatazidose
Laktatazidose ist eine seltene, jedoch schwerwiegende (ohne sofortige Behandlung hohe Mortalität) metabolische Komplikation, die infolge einer Akkumulation von Metformin entstehen kann. Die berichteten Fälle von Laktatazidose bei Patienten unter Metformin sind vorwiegend bei diabetischen Patienten mit signifikanter Niereninsuffizienz aufgetreten. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und sollte verringert werden, indem auch weitere mit ihr assoziierte Risikofaktoren beachtet werden, z.B. schlecht eingestellter Diabetes mellitus, Ketose, langes Fasten, übermässiger Alkoholgenuss, eingeschränkte Leberfunktion und alle mit einer Hypoxie verbundenen Erkrankungen.
Das Risiko für eine Laktatazidose muss im Fall von unspezifischen Anzeichen wie Muskelkrämpfen in Verbindung mit Störungen des Verdauungstraktes wie Bauchschmerzen und schwerer Asthenie berücksichtigt werden.
Daran können sich eine azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen, Hypothermie und Koma anschliessen. Diagnostische Laborwerte umfassen einen erniedrigten pH-Wert des Blutes, Plasma-Laktat-Spiegel über 5 mmol/l sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten. Besteht ein Verdacht auf eine metabolische Azidose, sollte die Therapie mit Metformin abgebrochen und der Patient umgehend hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»).
Diabetische Ketoazidose
Vokanamet sollte nicht zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose (DKA) angewendet werden, da es unter diesen Bedingungen nicht wirksam ist.
In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden für 0,2% (17/11'078) der Canagliflozin-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA als Ereignisse mit Hospitalisierung berichtet. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SLGT2-Inhibitoren einschliesslich Canagliflozin berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel in atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Deshalb muss bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Canagliflozin eine DKA auch bei Fehlen einer ausgeprägten Hyperglykämie in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst Atembeschwerden, Verwirrtheit, fruchtig riechender Atem, ungewöhnliche Erschöpfung oder Müdigkeit aufweisen. Bei Canagliflozin-behandelten Patienten mit dieser Symptomatik sollte unabhängig vom Blutzuckerwert umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Vokanamet länger andauern, d.h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Canagliflozin zu erwarten ist. Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit einer anhaltenden DKA beobachtet. Die Urin-Glukoseausscheidung hält bis zu 3 Tage nach dem Absetzen von Vokanamet an; es gibt jedoch Post-Marketing-Berichte über DKA und Glukosurie, die länger als 6 Tage und teilweise bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von SGLT2-Hemmern andauern. Es ist ferner zu beachten, dass zusätzliche Faktoren (z.B. Insulinmangel) unabhängig von Canagliflozin zu einer prolongierten DKA beitragen können.
Bei Vorliegen einer DKA sollte die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Canagliflozin sofort beendet werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schwerwiegenden Erkrankung stationär behandelt werden, oder für alle Eingriffe, die mit einem längeren Fasten verbunden sind, sollte die Behandlung mit Canagliflozin vorübergehend abgesetzt werden. Es wird empfohlen, diese Patienten im Hinblick auf das Vorliegen einer DKA zu überwachen. Die DKA kann bei einigen Patienten noch längere Zeit fortbestehen.
Die Behandlung mit Canagliflozin kann fortgesetzt werden, nachdem sich der Zustand des betreffenden Patienten wieder stabilisiert hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ein höheres Risiko für das Auftreten einer DKA unter der Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor (z.B. Canagliflozin) könnte für Patienten bestehen, die sich gleichzeitig sehr kohlenhydratarm ernähren (zusätzliche Begünstigung von Stoffwechselaktivität unter Bildung von Ketonkörpern), für stark dehydrierte Patienten, für Patienten mit einer DKA in der Anamnese und für Patienten mit signifikant verringerter Beta-Zell-Funktion. Canagliflozin sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei der Reduzierung der Insulindosis von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die Canagliflozin zusätzlich zu Insulin erhalten.
Amputation an den unteren Gliedmassen
In klinischen Langzeitstudien mit Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) oder mindestens zwei Risikofaktoren für CVD wurde unter Behandlung mit Canagliflozin ein ungefähr um das 2-Fache erhöhtes Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen (in erster Linie der Zehen und am Mittelfuss) festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da kein zugrundeliegender Mechanismus identifiziert worden ist, sind Risikofaktoren für eine Amputation, abgesehen von allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt. Vor der Einleitung der Behandlung mit Vokanamet sind Faktoren in der Krankengeschichte des Patienten zu berücksichtigen, die das Amputationsrisiko unter Umständen erhöhen. Vorsichtshalber sollte erwogen werden, Patienten mit erhöhtem Amputationsrisiko aufmerksam zu überwachen und hinsichtlich der Bedeutung einer regelmässigen vorbeugenden Fusspflege und der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr zu beraten. Wenn bei Patienten eine Problematik eintritt, die eine Amputation nach sich ziehen könnte, beispielsweise eine Hautulzeration, Infektion, Osteomyelitis oder Gangrän an einer unteren Extremität, sollte auch erwogen werden, die Behandlung mit Vokanamet zu beenden.
Nierenfunktion
Da Metformin hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte vor Beginn und regelmässig während der Behandlung die eGFR oder die Kreatinin-Clearance bestimmt werden:
·mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
·mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten mit einer eGFR (Kreatinin-Clearance) an der Untergrenze des Normbereichs sowie bei älteren Patienten.
Eine Einschränkung der Nierenfunktion kommt bei älteren Patienten häufig vor und ist asymptomatisch. In Situationen, die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können, ist daher besondere Vorsicht geboten, z.B. wenn eine blutdrucksenkende oder eine diuretische Therapie eingeleitet oder eine Behandlung mit einem nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel (NSAR) begonnen wird.
Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel
Die intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel im Rahmen von radiologischen Untersuchungen kann zu einer Niereninsuffizienz führen. Diese kann eine Akkumulation von Metformin verursachen und eine Laktatazidose zur Folge haben. Daher muss die Behandlung mit Vokanamet vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung unterbrochen werden und darf erst 48 Stunden danach und nur nach einer Untersuchung der Nierenfunktion mit normalem Befund wieder aufgenommen werden (siehe «Interaktionen»).
Chirurgische Eingriffe
Da Vokanamet Metformin enthält, muss die Behandlung 48 Stunden vor einer geplanten Operation mit einer Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie unterbrochen werden. Die Therapie darf erst 48 Stunden nach dem Eingriff bzw. der Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur nach einer Untersuchung der Nierenfunktion mit normalem Befund wieder aufgenommen werden.
Anwendung bei Patienten mit einem Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit einer Volumendepletion
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Canagliflozin über eine Steigerung der Exkretion von Glukose im Urin eine osmotische Diurese, die das intravaskuläre Volumen reduzieren und den Blutdruck senken kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu den Patienten, die am anfälligsten für unerwünschte Wirkungen waren, die mit einem reduzierten intravaskulären Volumen in Zusammenhang stehen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie oder allgemeine Hypotonie), zählen Patienten unter Schleifendiuretika, unter ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB), Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion sowie ältere Patienten, z.B. ≥75 Jahre (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
In 8 kontrollierten klinischen Studien mit Canagliflozin wurden dosisabhängig (100 mg: 2,3%, 300 mg: 3,4%, Kontrollbehandlungen: 1,5%) unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens beobachtet, welche sich am häufigsten in den ersten drei Monaten der Behandlung ereigneten.
Aufgrund des reduzierten intravaskulären Volumens wurden innerhalb der ersten sechs Wochen der Behandlung mit Canagliflozin im Allgemeinen geringe mittlere dosisabhängige Anstiege des Serumkreatinins und gleichzeitige Abnahmen der eGFR beobachtet. Bei Patienten, die wie oben beschrieben anfällig für stärkere Reduktionen des intravaskulären Volumens sind, wurden gelegentlich stärkere Reduktionen der eGFR (>30%) beobachtet, die sich im Verlauf meist wieder besserten und nur selten eine Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin erforderten. Aus diesem Grund wird bei solchen Patienten (z.B. Patienten unter Schleifendiuretika oder Patienten ≥75 Jahre) nach Beginn einer Behandlung mit Vokanamet aufgrund des mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion steigenden Risikos für eine Akkumulation von Metformin und eine Laktatazidose die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten sollten angewiesen werden, Symptome eines reduzierten intravaskulären Volumens zu melden. Diese unerwünschten Wirkungen führten in seltenen Fällen zum Abbruch der Therapie mit Canagliflozin und wurden oft unter fortgesetzter Therapie mit Canagliflozin durch eine Anpassung der antihypertensiven Therapie (inklusive Diuretika) behandelt. Bei Patienten mit Volumendepletion wird vor Beginn einer Behandlung mit Vokanamet eine Korrektur dieses Zustandes empfohlen.
Bei Patienten unter Vokanamet wird im Fall von interkurrenten Erkrankungen, die eine Volumendepletion verursachen können (z.B. gastrointestinale Erkrankungen), eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus einschliesslich Nierenfunktion und der Serumelektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die unter der Therapie mit Vokanamet eine Volumendepletion entwickeln, kann eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Vokanamet bis zur Korrektur des Zustandes in Erwägung gezogen werden. Wenn die Behandlung unterbrochen wird, sollte ein intensiveres Glukose-Monitoring in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit bekannter ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Erkrankung, für die eine zusätzliche Blutdrucksenkung ein erhöhtes Risiko darstellen kann, sollte vor Beginn der Behandlung mit Vokanamet eine Anpassung der begleitenden diätetischen Massnahmen (z.B. Salzaufnahme) und/oder der antihypertensiven Behandlung in Betracht gezogen werden.
Ältere Patienten
Ältere Patienten können ein erhöhtes Risiko für eine Volumendepletion aufweisen, werden häufiger mit Diuretika behandelt und weisen oft eine eingeschränkte Nierenfunktion auf. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde unter der Therapie mit Canagliflozin eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, allgemeine Hypotonie) berichtet. Ausserdem wurden bei diesen Patienten stärkere Abnahmen der eGFR berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Hyperkaliämie
Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz, die Arzneimittel mit Einfluss auf die Kaliumausscheidung, beispielsweise Kalium-sparende Diuretika, oder Arzneimittel mit Einfluss auf das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem einnehmen, ist die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Hyperkaliämie unter einer Behandlung mit Canagliflozin erhöht.
Die Kaliumspiegel sind nach dem Beginn einer Vokanamet-Therapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten, die aufgrund ihrer Medikation oder anderer Erkrankungen für Hyperkaliämie prädisponiert sind, regelmässig zu überprüfen.
Hypoglykämie bei der Kombinationsbehandlung mit anderen antihyperglykämischen Wirkstoffen
Insulin und Insulin-Sekretagoga (z.B. Sulfonylharnstoffe) können zu Hypoglykämien führen. Wenn Canagliflozin als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum (z.B. einem Sulfonylharnstoff) verwendet wird, liegt eine höhere Inzidenz von Hypoglykämien vor als unter Placebo plus Insulin oder Insulinsekretagogum.
Aus diesem Grund sollte zur Verringerung des Risikos von Hypoglykämien eine Dosisreduktion von Insulin oder des Insulin-Sekretagogums in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Beim Wechsel von einer 1× täglichen auf eine 2× tägliche Verabreichung von Vokanamet kann bei Patienten, die gleichzeitig mit Insulin oder mit einem Sulfonylharnstoff behandelt werden, eine leichte Erhöhung des Hypoglykämierisikos in der ersten Hälfte der Nacht nicht ausgeschlossen werden.
Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Vokanamet, erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
Patienten, die mit Vokanamet behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Vokanamet sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.
Genitale Pilzinfektionen
Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel-bedingter Glykosurie erhöht Canagliflozin das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurde mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Canagliflozin behandelt.
Bei Patienten und Patientinnen mit rezidivierenden genitalen Pilzinfektionen muss im Rahmen einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen werden, ob eine Fortsetzung der Behandlung mit Vokanamet angemessen ist.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Teilweise als schwerwiegend taxierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. generalisierte Urtikaria) wurden unter Canagliflozin beobachtet. Diese Reaktionen traten in der Regel innerhalb von wenigen Stunden oder Tagen nach Beginn der Behandlung auf. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung mit Canagliflozin abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Herzinsuffizienz
Die Erfahrungen bei Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III sind begrenzt, und es bestehen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Canagliflozin bei Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV.
Natrium
Vokanamet enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. sie ist nahezu natriumfrei.

Interaktionen

Es wurden keine pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Vokanamet durchgeführt; mit den Einzelwirkstoffen (Canagliflozin und Metformin) von Vokanamet sind jedoch entsprechende Studien durchgeführt worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin (300 mg einmal täglich) und Metformin (2000 mg einmal täglich) hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin bzw. Metformin.
Canagliflozin
Pharmakokinetische Interaktionen
In-vitro-Studien
Canagliflozin wird vorrangig über eine durch UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte Glucuronid-Konjugation metabolisiert.
In In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen wurden die CYP450 Isoenzyme 3A4, 2B6, 2C8 und 2C9 durch Canagliflozin leicht gehemmt. In einer klinischen Studie wurde jedoch keine klinisch relevante Interaktion beobachtet. Andere CYP450-Isoenzyme wurden durch Canagliflozin nicht induziert oder gehemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Canagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, verändert.
Canagliflozin ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und ein schwacher Inhibitor des P-gp.
Canagliflozin unterliegt einem minimalen oxidativen Metabolismus (siehe «Pharmakokinetik»). Daher sind klinisch relevante Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin mittels des Cytochrom-P450-Systems unwahrscheinlich.
In-vivo-Daten
Wirkung anderer Arzneimittel auf Canagliflozin
In klinischen Studien wurden die Wirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin beurteilt. Ciclosporin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Metformin und Probenecid hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.
Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem nichtselektiven Induktor mehrerer UGT-Enzyme und Arzneimitteltransporter inklusive UGT1A9, UGT2B4, P-gp und MRP2, verminderte die Exposition gegenüber Canagliflozin. Diese verminderte Exposition gegenüber Canagliflozin kann die Wirksamkeit reduzieren. Wenn ein Induktor dieser UGT und Arzneimitteltransportsysteme (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Canagliflozin verabreicht werden muss, sollte das HbA1c bei Patienten, die eine Vokanamet Dosis mit 50 mg Canagliflozin zweimal täglich erhalten, überwacht werden. Eine Erhöhung der Dosis auf Vokanamet mit 150 mg Canagliflozin zweimal täglich kann in Erwägung gezogen werden, wenn die Patienten momentan Canagliflozin 50 mg zweimal täglich tolerieren und eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigen.
Tabelle 1: Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Verfügbarkeit von Canagliflozin

1 Einzeldosis, wenn nicht anders angegeben.
2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.
Wirkung von Canagliflozin auf andere Arzneimittel
In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden hatte Canagliflozin im Steady-State keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glibenclamid, Simvastatin, Paracetamol, Hydrochlorothiazid.
Digoxin: Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich während 7 Tagen mit einer Einzeldosis Digoxin 0,5 mg gefolgt von 0,25 mg täglich während 6 Tagen resultierte in einem Anstieg der AUC von Digoxin um 20% und der Cmax von Digoxin um 36%, möglicherweise aufgrund einer Interaktion auf der Ebene von Pgp. Patienten, die Digoxin oder andere Herzglykoside (z.B. Digitoxin) einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.
Lithium: Die gleichzeitige Anwendung eines SGLT2-Inhibitors mit Lithium kann die Serum-Lithium-Konzentration verringern. Während der Initiierung der Behandlung mit Canagliflozin und bei Dosierungsänderungen ist die Serum-Lithium-Konzentration häufiger zu überwachen.
Tabelle 2: Auswirkung von Canagliflozin auf die systemische Verfügbarkeit gegenüber gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

1 Einzeldosis, wenn nicht anders beschrieben.
2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.
3 AUC0-12h.
Metformin
Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Metformin
Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung
Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.
Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung
Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.
ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.
Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.
Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.
Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin
H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.
Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.
Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen
Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose. Die Einnahme von Alkohol und Alkohol enthaltenden Arzneimitteln sollte vermieden werden.
Wirkung von Metformin auf andere Arzneimittel
Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.
Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.
Andere Interaktionen
Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Unkontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vokanamet bei Schwangeren vor.
Eine grosse Anzahl von Daten bei schwangeren Frauen (mehr als 1'000 exponierte Fälle) aus einer registerbasierten Kohortenstudie und publizierten Daten (Meta-Analysen, klinische Studien und Register) weisen auf kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien oder feto/neonatale Toxizität nach Exposition gegenüber Metformin in der perikonzeptionellen Phase und/oder während der Schwangerschaft hin.
Tierexperimentelle Studien mit Canagliflozin allein sowie mit Metformin ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität bei maternal toxischen Dosierungen (siehe «Präklinische Daten»).
Vokanamet sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Der Blutzuckerspiegel sollte durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Missbildungen des Föten zu reduzieren. Beim Eintritt einer Schwangerschaft sollte Vokanamet abgesetzt werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden, jedoch wird Metformin in kleinen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Canagliflozin/Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus. Die Entscheidung, Vokanamet abzusetzen oder abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Medikaments für die Mutter und des potentiellen Risikos für das Kind getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Vokanamet als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulären Volumen, wie z.B. lageabhängiger Schwindel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden.

Unerwünschte Wirkungen

Es wurden keine klinischen Studien mit Vokanamet Filmtabletten durchgeführt. Die Bioäquivalenz von Vokanamet mit gleichzeitig gegebenem Canagliflozin und Metformin wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).
Unerwünschte Wirkungen, die unter Behandlung mit den Einzelwirkstoffen Canagliflozin und Metformin beobachtet worden sind, können auch unter Vokanamet auftreten, selbst wenn diese in den klinischen Studien zur kombinierten Gabe von Canagliflozin und Metformin nicht beobachtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten beobachtet wurden, die eine Monotherapie mit Canagliflozin erhielten, werden für Vokanamet ebenfalls aufgelistet und sind im Folgenden genauer beschrieben.
Canagliflozin
Die Sicherheit von Canagliflozin wurde anhand von Daten von 18'248 Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, darunter 13'791 Patienten, die mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin behandelt wurden. Ausserdem wurde mit 279 Patienten eine 18-wöchige doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie mit zweimal täglicher Dosierung (50 mg oder 150 mg Canagliflozin als Add-on-Therapie zu 500 mg Metformin) durchgeführt, von welchen 186 Patienten mit Canagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin behandelt wurden.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die im Folgenden aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf der gepoolten Analyse der Daten von Placebo- und aktiv-kontrollierten Studien. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulphonylharnstoffen, vulvovaginale Candidiasis, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei ≥0,5% aller in diesen Studien mit Canagliflozin behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Candidiasis (0,7% aller Frauen) und Balanitis oder Balanophosthitis (0,5% aller Männer). Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen der erwähnten vier Studien sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) geordnet. Die Häufigkeitsklassen sind gemäss folgender Konvention definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), unbekannt (kann aus den vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden).
Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (MedDRA) in Placebo- und aktiv-kontrollierten Studiena und aus Erfahrung nach Markteinführung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Vulvovaginale Candidiasis**,f.
Häufig: Balanitis oder Balanoposthitis**,g, Harnwegsinfektione (Pyelonephritis und Urosepsis wurden nach Markteinführung berichtet).
Selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).i
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Erhöhte Hämatokritwerte.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaktische Reaktioni.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoff.
Häufig: Dyslipidämie.
Gelegentlich: Dehydrierung*, erhöhte Kaliumwerte im Blut, erhöhte Phosphatwerte im Blut.
Selten: Diabetische Ketoazidoseh.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Lageabhängiger Schwindel*, Synkope*.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Arterielle Hypotonie*, Orthostatische Hypotonie*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation, Durstb, Nausea.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Ausschlagc, Photosensibilität, Urtikaria.
Selten: Angioödemi.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Knochenfrakturen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Polyurie oder Pollakisuried.
Gelegentlich: Erhöhte Kreatininwerte im Blut, erhöhte Harnstoffwerte im Blut, Nierenversagen (vorwiegend im Zusammenhang mit einem Volumenverlust).
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Gelegentlich: Amputationen der unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehen und des Mittelfusses), insbesondere bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko.
* Im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
** Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
a Die Sicherheitsdatenprofile aus einzelnen Pivotalstudien (einschliesslich Studien bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion, älteren Patienten, Patienten mit erhöhtem CV-Risiko) stimmten im Allgemeinen mit den in dieser Auflistung angegebenen unerwünschten Wirkungen überein.
b Durst beinhaltet die Termini Durst, Mundtrockenheit und Polydipsie.
c Ausschlag beinhaltet die Termini erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulärer Ausschlag.
d Polyurie oder Pollakisurie beinhaltet die Termini Polyurie, Pollakisurie, Harndrang, Nykturie und erhöhte Harnmenge.
e Harnwegsinfektion beinhaltet die Termini Harnwegsinfektion, Zystitis, Infektion der Niere und Urosepsis. Hinsichtlich Niereninfektionen oder Urosepsis bestand zwischen 100 mg Canagliflozin, 300 mg Canagliflozin und Placebo kein Ungleichgewicht.
f Vulvovaginale Candidiasis beinhaltet die Termini vulvovaginale Candidiasis, Vulvovaginalmykose, Vulvovaginitis, vaginale Infektion, Vulvitis und genitale Pilzinfektion.
g Balanitis oder Balanoposthitis beinhaltet die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Candida-Balanitis und genitale Pilzinfektion.
h Phase 3 und Phase 4 klinische Studien, inklusive Nicht-CANVAS und CANVAS Programm und Spontanmeldungen.
i Klinische Studien der Phasen 3 und 4, einschliesslich CANVAS--Programm
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen von Canagliflozin
Diabetische Ketoazidose
Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden Fälle von diabetischer Ketoazidose bei Patienten beobachtet, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Canagliflozin behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Amputation an den unteren Gliedmassen
Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'134 Patienten bestand, war die Anwendung von Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Canagliflozin waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41 – 2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Canagliflozin oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In anderen Studien mit Canagliflozin bei Diabetes mellitus Typ 2, in die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 diabetischen Patienten aufgenommen worden war, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einem reduzierten intravasalen Volumen
In der Analyse der gepoolten Daten von vier Placebo-kontrollierten Studien, in denen Canagliflozin 1× täglich alleine oder mit anderen oralen Antidiabetika, darunter auch Metformin, während 26 Wochen eingesetzt wurde, betrug die Inzidenz aller unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% für Canagliflozin 100 mg, 1,3% für Canagliflozin 300 mg und 1,1% für Placebo. Die Inzidenzen in zwei aktiv kontrollierten Studien unter Canagliflozin ähnelten denjenigen der Vergleichssubstanzen.
In einer gezielten Herz-Kreislauf-Langzeitstudie (CANVAS), in welcher Patienten in der Regel älter waren mit einer höheren Prävalenz von Komorbiditäten, betrug die Inzidenzrate (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen 23,4 unter Canagliflozin 100 mg, 28,7 unter Canagliflozin 300 mg und 18,5 unter Placebo.
Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine Analyse von gepoolten Daten von n=12'441 Patienten aus 13 kontrollierten Phase-3 und Phase-4 Studien unter Einbezug beider Dosen von Canagliflozin durchgeführt. In dieser Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzraten (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) 49,8 unter Canagliflozin 100 mg und 56,7 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 41,5 in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von <60 ml/min/1.73 m2 betrugen die Inzidenzraten (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) 52,4 unter Canagliflozin 100 mg und 53,5 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 31,1 in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzraten (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) 52,7 unter Canagliflozin 100 mg und 60,8 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 24,1 in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hypoglykämie
Bei der Anwendung von Canagliflozin als Monotherapie oder als zusätzliche Therapie zu Metformin war die Häufigkeit von Hypoglykämien in den Behandlungsgruppen mit ungefähr 4% eher niedrig versus ca. 2% unter Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Canagliflozin mit Insulin wurden Hypoglykämien bei 49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, unter Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo berichtet. Zu schweren Hypoglykämien kam es bei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Canagliflozin mit Sulfonylharnstoffen wurden hypoglykämische Episoden bei 4,1%, 12,5% bzw. 5,8% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
Auf der Grundlage spontan gemeldeter unerwünschter Ereignisse wurde Fournier-Gangrän als klassenspezifische unerwünschte Wirkung von SGLT2-Inhibitoren identifiziert. Alle vier Fälle von Fournier-Gangrän (zwei Probanden, die mit Canagliflozin behandelt wurden, und zwei Probanden der Vergleichsgruppe), die im Rahmen des klinischen Canagliflozin-Entwicklungsprogramms der Phasen 3 und 4 auftraten, wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bewertet.
Aufgrund der in klinischen Studien beobachteten Häufigkeit wird diese unerwünschte Wirkung als «selten» eingestuft (≥1/10'000 bis < 1/1'000) [≥0,01% und <0,1%]) (siehe Auflistung der unerwünschten Wirkungen weiter oben).
Genitale Pilzinfektionen
Eine vulvovaginale Pilzinfektion (z.B. Vulvovaginitis, vulvovaginale Candidiasis) wurde bei 10,4% bzw. 11,4% der mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten Patientinnen berichtet, verglichen mit 3,2% unter der Gabe von Placebo. Die meisten Berichte über vulvovaginale Candidiasis stammten aus den ersten vier Monaten der Behandlung mit Canagliflozin. Von den mit Canagliflozin behandelten Patientinnen berichteten 2,3% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einer vulvovaginalen Candidiasis ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida wurde von 4,2% bzw. 3,7% der mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten männlichen Patienten berichtet, verglichen mit 0,6% unter der Gabe von Placebo. Von den mit Canagliflozin behandelten männlichen Patienten berichteten 0,9% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,5% aller männlichen Patienten die Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einer Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida ab. Die Phimose-Inzidenzrate betrug in einer gepoolten Analyse von 10 kontrollierten Studien 5,6 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei nicht beschnittenen Männern. In dieser gepoolten Analyse betrug die Beschneidungsinzidenzrate 3,8 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei männlichen Patienten unter Behandlung mit Canagliflozin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Harnwegsinfektionen
Unter der Gabe von Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg traten Harnwegsinfektionen häufiger auf als unter Placebo (5,9% bzw. 4,3%, verglichen mit 4,0%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer; es kam zu keinem vermehrten Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen. Die Patienten sprachen auf die übliche Behandlung an, während sie die Therapie mit Canagliflozin fortsetzten. Die Therapie mit Canagliflozin wurde nur selten abgesetzt. Die Inzidenz wiederholter Infektionen war unter Canagliflozin nicht erhöht.
Knochenfrakturen
In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4'327 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung, betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen 15,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Canagliflozin 100 mg, bei Canagliflozin 300 mg 17.9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre sowie 10,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Placebogabe. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1,45 [1,10; 1,92] 95% KI resp HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,64 [1,25; 2,15] 95% KI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R) mit 5'807 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen bei Canagliflozin-Gabe 11,4 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und unter Placebogabe 13,2 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre. In anderen Studien, welche eine allgemeine Diabetespopulation von 7'729 Patienten umfassten und in denen
Knochenfrakturen adjudiziert waren, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Canagliflozin gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen betrugen bei Canagliflozin-Gabe 11,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und in der Kontrollgruppe 10,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
Photosensibilität
Unerwünschte Reaktionen in Zusammenhang mit Photosensibilität (einschliesslich Photosensibilitätsreaktionen, polymorpher Lichtdermatose und Sonnenbrand) traten bei Anwendung des Vergleichspräparats und bei Anwendung von Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bei 0,1%, 0,2% bzw. 0,2% der Patienten auf.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Canagliflozin ist mit einem dosisabhängigen Anstieg des Serumkreatinins und einem begleitenden Abfall der geschätzten GFR verbunden (Tabelle 3). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) waren die mittleren Veränderungen ausgeprägter.
Tabelle 3: Veränderungen des Serum-Kreatinins und des eGFR-Werts in Zusammenhang mit Canagliflozin in insgesamt vier placebokontrollierten Studien und einer Studie mit Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion

* Woche 26 beim mITT LOCF-Kollektiv.
In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien bei Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als eGFR unter 80 ml/min/1,73 m2 und 30% niedriger als der Baseline-Wert) in der Placebogruppe 2,1%, unter Canagliflozin 100 mg 2,0% und unter Canagliflozin 300 mg 4,1%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 0,5%, unter Canagliflozin 100 mg 0,7% und unter Canagliflozin 300 mg 1,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
In einer Studie mit Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und einer Baseline-eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 39 ml/min/1,73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als um 30% niedrigere eGFR verglichen mit dem Baseline-Wert) in der Placebogruppe 6,9%, unter Canagliflozin 100 mg 18% und unter Canagliflozin 300 mg 22,5%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 4,6% und unter Canagliflozin 100 mg oder 300 mg jeweils 3,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
In einem gepoolten Kollektiv von Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (N=1087) mit einer Baseline eGFR von 30 bis unter 60 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 48 ml/min/1.73 m2), war die Gesamthäufigkeit dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie. Dennoch wurde aber ein dosisabhängiger Anstieg der aufgetretenen Episoden mit signifikantem Abfall der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo festgestellt.
Die Anwendung von Canagliflozin war mit einer erhöhten Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse (z.B. erhöhter Serum-Kreatininwert, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen) verbunden, insbesondere bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion.
In der Analyse der gepoolten Daten von Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion betrug die Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse in der Placebogruppe 3,7%, unter Canagliflozin 100 mg 8,9% und unter Canagliflozin 300 mg 9,3%. Ein Behandlungsabbruch aufgrund renal bedingter unerwünschter Ereignisse erfolgte bei 1,0% der Patienten in der Placebogruppe, bei 1,2% der mit Canagliflozin 100 mg und bei 1,6% der mit Canagliflozin 300 mg behandelten Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Laboruntersuchungen
Die unten aufgeführten Laborergebnisse stammen aus der Analyse der gepoolten Daten der 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (sofern nicht anders angegeben).
Erhöhte Kaliumwerte im Serum
Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten für Serumkalium betrugen 0,5% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 1,0% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 0,6% unter Placebo. Episoden mit erhöhten Kaliumwerten im Serum (>5,4 mmol/l und 15% oberhalb des Ausgangswertes) wurden bei 4,4% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, bei 7,0% der Patienten unter Canagliflozin 300 mg und bei 4,8% der Patienten unter Placebo beobachtet. Im Allgemeinen waren die Erhöhungen leicht ausgeprägt (<6.5 mmol/l), vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Therapie.
In einer Studie mit Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis <50 ml/min/1.73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») wurden bereits früh nach Behandlungsbeginn (d.h. innerhalb von 3 Wochen) dosisabhängige, vorübergehende Erhöhungen des Serumkaliums festgestellt. In dieser Studie traten bei 16,1% der Patienten in der Placebogruppe, bei 12,4% der mit Canagliflozin 100 mg und bei 27,0% der mit Canagliflozin 300 mg behandelten Patienten Erhöhungen des Serumkaliums über 5,4 mEq/l und 15% über dem Baseline-Wert auf. Bei 1,1% der Patienten in der Placebogruppe und bei jeweils 2,2% der mit Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg behandelten Patienten waren die Erhöhungen ausgeprägter (d.h. mindestens 6,5 mEq/l). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die Erhöhungen des Serumkaliums häufiger, wenn bereits der Baseline-Kaliumwert erhöht war sowie bei Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kaliumausscheidung reduzieren, z.B. Kalium-sparende Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Auswirkungen auf die Lipide
Die mittleren Veränderungen (Veränderungen in Prozent) gegenüber den Ausgangswerten für LDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo +0,11 mmol/l (4,5%) unter Canagliflozin 100 mg bzw. +0,21 mmol/l (8,0%) unter Canagliflozin 300 mg. In Bezug auf das Gesamtcholesterin wurden relativ zu Placebo geringere Zunahmen von 2,5% bzw. 4,3% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg beobachtet. In Anbetracht der Zunahme des HDL-Cholesterins (HDL-C) relativ zu Placebo um 5,4% bzw. 6,3% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg änderten sich die Verhältnisse von LDL-C/HDL-C unter beiden Dosen von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo nur geringfügig. Die Konzentrationen der Non-HDL-C-, ApoB- und LDL-C-Partikelzahlen (in zwei Studien gemessen) stiegen im Vergleich zu den LDL-C-Veränderungen in einem geringeren Ausmass (z.B.: non HDL-C: +1) an.
Erhöhte Hämoglobinwerte
Unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten geringfügige Erhöhungen der Hämoglobinkonzentrationen beobachtet (+3,5% oder +4,7 g/l bzw. +3,8% oder 5,1 g/l), verglichen mit einer leichten Abnahme unter Placebo (-1,1% oder -1,8 g/l). Entsprechend wurden bei der Anzahl der Erythrozyten und dem Hämatokrit minimale Erhöhungen der mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten beobachtet.
Am Ende der Behandlung wiesen 4,0% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, 2,7% der Patienten unter Canagliflozin 300 mg bzw. 0,8% der Patienten unter Placebo Hämoglobinwerte oberhalb des Normbereichs auf.
Erhöhungen des Serummagnesiums
Kurz (innerhalb von 6 Wochen) nach Einleitung einer Behandlung mit Canagliflozin wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serummagnesiums festgestellt, die während der Behandlung fortbestanden. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere Veränderung des Serummagnesiumspiegels unter Canagliflozin 100 mg 8,1% und unter Canagliflozin 300 mg 9,3%, verglichen mit -0,6% in der Placebogruppe. In einer Studie bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Magnesium-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 0,2%, unter Canagliflozin 100 mg um 9,2% und unter Canagliflozin 300 mg um 14,8%.
Erhöhungen des Serumphosphats
Unter Canagliflozin wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serumphosphatspiegels festgestellt. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere prozentuale Erhöhung des Serumphosphatspiegels unter Canagliflozin 100 mg 3,6% und unter Canagliflozin 300 mg 5,1%, verglichen mit 1,5% in der Placebogruppe. In einer Studie mit Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Phosphat-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 1,2%, unter Canagliflozin 100 mg um 5,0% und unter Canagliflozin 300 mg um 9,3%.
Reduzierte glomeruläre Filtrationsrate
Zu Beginn der Behandlung mit Canagliflozin in Langzeitstudien zum kardiovaskulären Ergebnis kam es zu einem Abfall der eGFR. Diese war nach Absetzen der Canagliflozin-Behandlung reversibel. Bei fortgesetzter Canagliflozin-Behandlung stieg die eGFR im weiteren Studienverlauf (bis zu 6,5 Jahre) allmählich wieder an und erreichte einen mittleren eGFR-Wert von >70 ml/min/1.73 m2 am Ende der Studie. Demgegenüber wurde bei Patienten der Placebo-Kontrolle eine progrediente Abnahme der eGFR beobachtet.
Ausserdem zeigte sich unter Canagliflozin-Behandlung ein geringeres Risiko des Fortschreitens zur Albuminurie, einem Marker für Nierenschädigung, als in der Placebo-Kontrolle (Hazard Ratio 0.73 [95% KI: 0.67, 0.79]).
Unerwünschte Wirkungen bei spezifischen Populationen
Ältere Patienten
Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entsprach grundsätzlich demjenigen jüngerer Patienten. Patienten im Alter von ≥75 Jahre wiesen jedoch eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (wie z.B. lageabhängiger Schwindel, arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 52,7 bzw. 60,8 bzw. 24,1 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Eine Abnahme der eGFR wurde unter Canagliflozin 100 mg um -3,41 ml/min/1,73 m2, unter Canagliflozin 300 mg um -4,67 ml/min/1,73 m2 und unter Placebo um -4,15 ml/min/1,73 m2 festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit verminderter Nierenfunktion
Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 53 bzw. 51 bzw. 31 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Gesamtinzidenzraten von erhöhten Kaliumwerten im Serum war bei Patienten mit mässig verminderter Nierenfunktion höher. Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 49 bzw. 61 bzw. 54 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Die Erhöhungen waren zumeist vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Behandlung.
Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurden unter beiden Dosen von Canagliflozin Erhöhungen der Kreatininwerte im Serum um 9,2 µmol/l und von Blut-Harnstoff-Stickstoff um ungefähr 1,0 mmol/l beobachtet. Die Inzidenzraten mit einer stärker ausgeprägten Abnahme der eGFR (>30%) zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung betrug 73 unter Canagliflozin 100 mg und 81 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 65 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo. Bei der letzten Messung nach Beginn der Studie betrugen die Inzidenzraten solcher Abnahmen 33 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg, 27 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg und 37 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Metformin
Die folgenden Angaben stammen aus der Schweizer Fachinformation zu Glucophage (Stand Juni 2022).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden (s. unten). Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0,1%, <1%; selten: ≥0,01%, <0,1%; sehr selten und Einzelfälle: <0,01%.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Vitamin-B12-Mangel.
Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3-5 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Metallgeschmack (3%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: gastrointestinale Störungen (5–15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Appetitverlust.
Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr selten: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen von Metformin
Vitamin B12-Mangel
Metformin kann häufig die Vitamin-B12-Serumspiegel senken, was zu einem klinisch bedeutsamen Vitamin-B12-Mangel (z.B. megaloblastische Anämie) führen kann. Das Risiko eines niedrigen Vitamin-B12-Spiegels steigt mit zunehmender Metformin-Dosis, Behandlungsdauer und/oder bei Patienten mit Risikofaktoren, die bekanntermassen einen Vitamin-B12-Mangel verursachen können. Bei diesen Patienten ist eine regelmässige Überwachung des Vitamin-B12-Spiegels empfohlen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Canagliflozin
Die Gabe von Einzeldosen von bis zu 1600 mg Canagliflozin an gesunde Probanden sowie von 300 mg Canagliflozin zweimal täglich während 12 Wochen an Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde im Allgemeinen gut vertragen.
Metformin
Unter Dosen von bis zu 85 Gramm Metforminhydrochlorid wurde keine Hypoglykämie beobachtet; jedoch traten unter diesen Bedingungen Laktatazidosen auf. Hohe Überdosierungen von Metformin oder begleitende Risiken können eine Laktatazidose hervorrufen. Eine Laktatazidose stellt einen medizinischen Notfall dar und muss stationär behandelt werden. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse.
Behandlung
Im Fall einer Überdosierung von Vokanamet sind die üblichen unterstützenden Massnahmen angemessen, z.B. Entfernung der nicht absorbierten Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung und Einleitung klinischer Massnahmen entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse. Canagliflozin wurde während einer vierstündigen Hämodialyse in vernachlässigbarem Ausmass entfernt. Es ist nicht zu erwarten, dass Canagliflozin mittels Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BD16
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Kombinationen von oralen Antidiabetika ohne Insuline.
Wirkungsmechanismus
Vokanamet ist eine Kombination aus zwei antihyperglykämischen Wirkstoffen mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Canagliflozin, ein Inhibitor des Natrium/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2), und Metforminhydrochlorid, einem Wirkstoff aus der Klasse der Biguanide.
Canagliflozin
Der Natrium-Glukose-Co-Transporter 2 (SGLT2), in den proximalen renalen Tubuli exprimiert, ist für einen Grossteil der Resorption der filtrierten Glukose aus dem Tubuluslumen verantwortlich. Canagliflozin ist ein oral aktiver Inhibitor von SGLT2. Durch die Inhibition von SGLT2 reduziert Canagliflozin die Reabsorption der filtrierten Glukose und senkt die renale Schwelle für Glukose (RTG), was zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin (UGE, urinary glucose excretion) führt. Hierdurch wird bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 der Glukosespiegel im Plasma gesenkt. Dieser Mechanismus ist nicht abhängig von Insulin. Die erhöhte Glukoseausscheidung im Urin (UGE) durch die Inhibition von SGLT2 führt darüber hinaus zu einer osmotischen Diurese, und über einen diuretischen Effekt zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks. Die vermehrte Glukoseausscheidung im Urin (UGE) verursacht einen Kalorienverlust. Die UGE erhöht jedoch das Risiko für Harnwegsinfektionen und für genitale mykotische Infektionen.
In den Studien konnte unter Canagliflozin keine Glukose-Malabsorption beobachtet werden.
Metformin
Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischen Wirkungen. Es senkt sowohl die basalen als auch die postprandialen Plasmaglukosespiegel. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu einer Hypoglykämie.
Die Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf drei Mechanismen:
·auf einer Senkung der hepatischen Glukoseproduktion über eine Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse,
·auf einer moderaten Steigerung der Insulinsensitivität der Muskulatur und der damit verbundenen Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung,
·auf einer Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöht die Transportkapazität von spezifischen membranständigen Glukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4). In klinischen Studien war Metformin mit einem stabilen Körpergewicht oder einer leichten Gewichtsabnahme verbunden.
Beim Menschen zeigt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel. Dies wurde in kontrollierten mittel- und langfristigen klinischen Studien mit therapeutischen Dosen nachgewiesen. Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-C- und Triglyzeridspiegel.
Pharmakodynamik
Pharmakodynamische Wirkungen von Canagliflozin
Nach ein- und mehrfachen oralen Dosen von Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden dosisabhängige Senkungen der RTG und Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin beobachtet. Bei einem Ausgangswert der RTG von ungefähr 13 mmol/l wurde unter der Dosis von 300 mg täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der mittleren RTG über 24 Stunden auf ungefähr 4 bis 5 mmol/l beobachtet, was auf ein geringes Risiko für eine behandlungsinduzierte Hypoglykämie hindeutet. Die Reduktion der RTG führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die entweder mit Canagliflozin 100 mg oder 300 mg behandelt wurden, zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin im Bereich zwischen 77 und 119 g/Tag über alle Phase-1-Studien hinweg. Die beobachtete Glukoseausscheidung im Urin entspricht einem Verlust zwischen 308 und 476 kcal/Tag. Die Senkungen der RTG und die Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin blieben bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über eine 26-wöchige Behandlungsperiode hinweg erhalten. Nach einer leichten Zunahme (meist <400-500 ml) der täglichen Urinmenge nahm diese im Verlauf der ersten Tage nach Behandlungsbeginn wieder ab. Durch Canagliflozin erhöhte sich vorübergehend die Ausscheidung von Harnsäure im Urin (im Vergleich zum Ausgangswert am ersten Tag um 19% gesteigert, Abschwächung auf 6% an Tag 2 und 1% an Tag 13).
In diesem Rahmen kam es zu einer nachhaltigen Senkung der Harnsäurespiegel im Serum von ungefähr 20%.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit vierfachem Crossover erhielten 60 gesunde Probanden eine orale Einzeldosis von Canagliflozin 300 mg, Canagliflozin 1200 mg (das Vierfache der empfohlenen Maximaldosis), Moxifloxacin und Placebo. Es wurden weder unter der empfohlenen Dosis von 300 mg noch unter der Dosis von 1200 mg bedeutsame Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet. Unter der Dosis von 1200 mg betrugen die Spitzenplasmakonzentrationen von Canagliflozin im Plasma ungefähr das 1,4fache der Steady-State-Spitzenkonzentrationen unter einer einmal täglichen Dosis von 300 mg.
Klinische Wirksamkeit
Mit Vokanamet wurden keine Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit durchgeführt; jedoch wurde bei gesunden Probanden die Bioäquivalenz von Vokanamet und der gleichzeitigen Verabreichung von Canagliflozin und Metformin als Einzeltabletten gezeigt.
Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin und Metformin wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht, die mit Metformin allein oder in Kombination mit anderen antihyperglykämischen Arzneimitteln unzureichend eingestellt waren.
Canagliflozin
In doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien wurden 5151 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin behandelt.
Placebo-kontrollierte Studien
Tabelle 4: Wirksamkeitsresultate aus Placebo-kontrollierten klinischen Studiena

a Intent-to-treat-Population unter Anwendung der letzten Beobachtung in der Studie vor Einsatz einer glykämischen Rettungstherapie.
b p<0,001 im Vergleich zu Placebo.
c Nicht anwendbar.
d Canagliflozin als Zusatztherapie zu Insulin (mit oder ohne weitere antihyperglykämische Arzneimittel).
Zusatztherapie: Canagliflozin in Kombination mit Metformin und einem Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor
Canagliflozin wurde als Add-on bei Patienten, die unter vorheriger Behandlung mit Metformin und Sitagliptin keine adäquate glykämische Kontrolle erzielten, untersucht und dabei gemäss Titrationsplan (Anfangsdosis 100 mg; Erhöhung auf 300 mg nach 6 Wochen bei Patienten mit unzureichender glyämischer Kontrolle, angemessener eGFR und guter Vertäglichkeit für 100 mg Canagliflozin) dosiert.
Bei diesen Patienten verbesserte sich die glykämische Kontrolle (siehe Tabelle 5) nach Gabe von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo. Zusätzlich reduzierte Canagliflozin gegenüber Placebo das Körpergewicht und den systolischen Blutdruck.
Tabelle 5: Ergebnisse aus der 26-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin*

* Intent-to-treat-Population
† Der angepasste Mittelwert und das KI wurden mit einem Mischmodell für Messwiederholungen berechnet
‡ p<0,001
§ p<0,01
Aktiv kontrollierte Studien
Canagliflozin wurde als duale Therapie (zusammen mit Metformin) mit Glimepirid sowie als Triple-Therapie (zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff) mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 6).
Tabelle 6: Wirksamkeitsresultate aus den aktiv-kontrollierten klinischen Studiena

a Intenttotreat-Population unter Anwendung der letzten Beobachtung in der Studie vor Einsatz einer glykämischen Rettungstherapie.
b Canagliflozin + Metformin wird gegenüber Glimepirid+Metformin als nicht unterlegen angesehen, da die obere Grenze des Konfidenzintervalls kleiner ist als die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von <0,3%.
c Nicht anwendbar.
d p<0.01.
e Canagliflozin+Metformin+Sulfonylharnstoff wird gegenüber Sitagliptin+Metformin+Sulfonylharnstoff als nicht unterlegen angesehen, da die obere Grenze des Konfidenzintervalls kleiner ist als die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von <0,3%.
Canagliflozin in Kombination mit Metformin als Initialtherapie
Die Kombination von Canagliflozin und Meformin XR wurde bei nicht vorbehandelten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, welche mit Ernährungsmassnahmen und Bewegung allein keine adäquate glykämische Kontrolle erzielen konnten. Die initiale Kombinationstherapie (Canagliflozin 100 mg/Metformin XR oder Canagliflozin 300 mg/Metformin XR) war der jeweiligen Monotherapie mit Canagliflozin (100 mg oder 300 mg) und der Metformin-Monotherapie hinsichtlich der Verbesserung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7: Ergebnisse aus der 26-wöchigen aktiv-kontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin als Initialtherapie*

* Intent-to-treat-Population
† Least squares mean (LS-Mittelwert), angepasst bzgl. Covariaten einschliesslich Ausgangswert und Stratifizierungsfaktor
‡ Angepasst p=0,001
§ Angepasst p<0,01
§§ Angepasst p<0,05
Besondere Patientengruppen
In zwei Studien bei besonderen Patientengruppen (ältere Patienten sowie Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen) wurde Canagliflozin den bisherigen Diabetestherapien der Patienten (diätetische Massnahmen, Monotherapie oder Kombinationstherapie) hinzugefügt.
Ältere Patienten
An einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen nahmen insgesamt 714 Patienten im Alter von ≥55 bis ≤80 Jahren (davon 227 Patienten zwischen 65 und <75 Jahren und 46 Patienten zwischen 75 und <85 Jahren) mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter der aktuellen Diabetes-Behandlung (entweder Diät und körperliche Betätigung alleine oder in Kombination mit oralen oder parenteralen antihyperglykämischen Wirkstoffen) teil. Unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg wurden jeweils im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante (p<0,001) Veränderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert von -0,57% und -0,70% beobachtet. Darüber hinaus kam es zu einer statistisch signifikanten Senkung der FPG und ein höherer Prozentsatz der Patienten erreichte einen HbA1c von <7,0%, verglichen mit Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Blutdruck
In Placebo-kontrollierten Studien (N=2'313 Patienten) wurde nach 26 Wochen Behandlung mit Canagliflozin eine mittlere Senkung des systolischen Blutdrucks um 3,9 mmHg (100 mg Canagliflozin einmal täglich) bzw. 5,3 mmHg (300 mg Canagliflozin einmal täglich) festgestellt, verglichen mit einer mittleren Senkung von 0,1 mmHg unter Placebo, und eine geringere Wirkung auf den diastolischen Blutdruck mit einer mittleren Senkung von 2,1 mmHg unter 100 mg Canagliflozin einmal täglich bzw. 2,5 mmHg unter 300 mg Canagliflozin einmal täglich, verglichen mit einer mittleren Senkung von 0,3 mmHg unter Placebo. Es wurde keine nennenswerte Veränderung der Herzfrequenz festgestellt.
Kardiovaskuläre Ergebnisse
Die Auswirkung von Canagliflozin auf das kardiovaskuläre Risiko bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus und manifestierter kardiovaskulärer (KV) Erkrankung oder mit KV-Risiko (zwei oder mehr KV-Risikofaktoren) wurde im CANVAS-Programm (Studie CANVAS und Studie CANVAS-R) untersucht. Dabei handelte es sich um multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde Studien mit Parallelgruppen und ähnlichen Ein- und Ausschlusskriterien und Patientenkollektiven. In den Studien wurde das Risiko des Auftretens eines gravierenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE; definiert als Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) zwischen Canagliflozin und einem Placebo vor dem Hintergrund einer Standardbehandlung gegen Diabetes und atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung verglichen.
In der CANVAS-Studie wurden die Patienten im Zufallsverfahren 1:1:1 randomisiert und der Behandlung mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg oder einem passenden Placebo zugeteilt. In der Studie CANVAS-R wurden die Patienten im Zufallsverfahren 1:1 randomisiert und der Behandlung mit Canagliflozin 100 mg oder einem passenden Placebo zugeteilt. Nach Ermessen des Prüfarztes war nach Woche 13 je nach Verträglichkeit und glykämischem Bedarf eine Dosiserhöhung auf 300 mg zulässig. Zur Sicherstellung, dass die Teilnehmer dem Versorgungsstandard entsprechend eine Behandlung gegen Diabetes und Atherosklerose erhielten, war eine Anpassung der entsprechenden Begleittherapien nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
Es wurden insgesamt 10'134 Patienten (4'327 in der CANVAS-Studie und 5'807 in der Studie CANVAS-R; insgesamt wurden 4'344 im Zufallsverfahren dem Placebo zugewiesen und 5'790 der Behandlung mit Canagliflozin) über 149 Wochen behandelt (Mittelwert; in der CANVAS-Studie betrug die Behandlungsdauer 223 Wochen und in der CANVAS-R 94 Wochen). Bei 99,6% der Teilnehmer beider Studien wurde der Vitalstatus erfasst. Ungefähr 78% der Studienteilnehmer waren Kaukasier, 13% waren Asiaten und 3% waren Schwarze. Das mittlere Alter betrug 63 Jahre und ungefähr 64% waren männlich.
Alle Patienten in der Studie hatten zum Screening-Zeitpunkt einen unzureichend kontrollierten Typ-2-Diabetes mellitus (HbA1c ≥7,0% bis ≤10,5%). Der mittlere HbA1c zum Studienbeginn betrug 8,2% und die mittlere Diabetesdauer betrug 13,5 Jahre. Bei ungefähr 31%, 21% und 18% lag eine Vorgeschichte mit Neuropathie, Retinopathie bzw. Nephropathie vor. Die Nierenfunktion zum Studienbeginn war bei 80% der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 20% der Patienten moderat beeinträchtigt (mittlere eGFR: 77 ml/min/1,73 m2). Zum Studienbeginn standen die Patienten unter Behandlung mit mindestens einer Antidiabetesmedikation, einschliesslich Metformin (77%), Insulin (50%) und Sulfonylharnstoff (43%).
66% der Teilnehmer hatten eine manifestierte kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte, davon hatten 56% eine Koronarerkrankung, 19% eine zerebrovaskuläre Erkrankung und 21% eine periphere Gefässerkrankung; 14% hatten eine Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. Zum Studienbeginn betrug der mittlere systolische Blutdruck 137 mmHg und der mittlere diastolische Blutdruck 78 mmHg, der mittlere LDL-Wert betrug 89 mg/dl, der mittlere HDL-Wert 46 mg/dl und die mittlere Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio (UACR) 115 mg/g. Ungefähr 80% der Patienten standen zum Studienbeginn unter Behandlung mit Renin-Angiotensin-System-Hemmern, 54% unter Behandlung mit Betablockern, 13% unter Behandlung mit Schleifendiuretika, 36% unter Behandlung mit anderen Diuretika, 75% unter Behandlung mit Statinen und 74% unter Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (überwiegend Acetylsalicylsäure).
Der primäre Endpunkt im CANVAS-Programm war die Dauer des Zeitraums bis zum ersten Auftreten eines MACE. Die MACE-HR bei Patienten unter Behandlung mit Canagliflozin im Vergleich zu denen in der Placebogruppe und das dazugehörige 95%-KI wurden mit einem stetigen Cox-Regressionsmodell mit Stratifizierung nach Studie und manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung geschätzt.
Canagliflozin bewirkte eine signifikante Reduktion des Risikos des Erstauftretens des primären kombinierten Endpunktes MACE (HR: 0,86; 95%-KI 0,75, 0,97), zu welcher jede einzelne MACE-Komponente beitrug. Die Ergebnisse für die Canagliflozindosen 100 mg und 300 mg korrelierten mit den Ergebnissen in den kombinierten Dosisgruppen. Die Wirksamkeit von Canagliflozin in Bezug auf MACE unterschied sich abhängig davon, ob Patienten zu Studienbeginn bereits eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung (HR: 0,82; 95%-KI 0,72, 0,95) oder nur kardiovaskuläre Risikofaktoren (HR: 0,98; 95%-KI 0,74, 1,30) aufwiesen. Es gab 2'011 Patienten mit einer eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2. Die MACE-Ergebnisse in dieser Teilgruppe korrelierten mit den Gesamtbefunden.
Tabelle 8: Effekt der Behandlung für den primären kombinierten Endpunkt und seinen Komponenten

1 P Wert für die Überlegenheit (zweiseitig) = 0,0158
Ergebnisse nach Subgruppen Vorliegen oder Abwesenheit einer manifestierten kardiovaskulären Erkrankung:
Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der Gesamtpopulation. Eine vordefinierte Subgruppenanalyse für Patienten mit bzw. ohne manifeste kardiovaskuläre Vorerkrankung erbrachte zwar keinen eindeutigen Hinweis auf eine Heterogenität der Wirksamkeit in diesen beiden Gruppen (Interaktion p-Wert = 0,1803); allerdings war nur bei Patienten mit manifester Vorerkrankung eine klinisch relevante Reduktion des kardiovaskulären Risikos (HR: 0,82; 95% KI 0,72, 0,95) zu beobachten, nicht bei Patienten ohne manifeste Vorerkrankung (HR: 0,98; 95% KI: 0,74, 1,30). Ausgehend von dem Kaplan-Meier-Plot des ersten Auftretens eines MACE war eine Reduzierung des MACE in der Canagliflozin-Gruppe bereits in Woche 26 festzustellen und blieb für den Rest der Studie erhalten.
Gesamtmortalität:
In der kombinierten Canagliflozin-Gruppe betrug die HR für die Gesamtmortalität gegenüber Placebo 0,87 (0,74; 1,01).
Stationär behandelte Herzinsuffizienz
Canagliflozin reduzierte im Vergleich mit Placebo das Risiko für eine Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte (HR: 0,67; 95% KI [0,52; 0,87]).
Metformin
In der prospektiven, randomisierten Studie UKPDS wurde der langfristige Nutzen einer intensiven glykämischen Kontrolle bei Typ-2-Diabetes nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse von übergewichtigen Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Massnahmen allein mit Metforminhydrochlorid behandelt wurden, zeigte:
·eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse/1'000 Patientenjahre) im Vergleich zu diätetischen Massnahmen allein (43,3 Ereignisse/1'000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie im Vergleich zu den Gruppen mit einer Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff bzw. mit Insulin (40,1 Ereignisse/1'000 Patientenjahre), p=0,0034,
·eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos für jegliche diabetesbedingte Mortalität: Metformin 7,5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, diätetische Massnahmen allein 12,7 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, p=0,017,
·eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos für Gesamtmortalität: Metformin 13,5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre im Vergleich zu diätetischen Massnahmen allein 20,6 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0,011) sowie im Vergleich zu den Gruppen mit einer Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff bzw. mit Insulin 18,9 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0,021),
·eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metformin 11 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, diätetische Massnahmen allein 18 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0,01).

Pharmakokinetik

Vokanamet
Bioäquivalenzstudien an gesunden Probanden haben die Bioäquivalenz von Vokanamet 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg und 150 mg/1000 mg Kombinationstabletten mit den entsprechenden Dosen von Canagliflozin und Metformin bei gleichzeitiger Gabe als Einzeltabletten gezeigt.
Die Gabe von Vokanamet 150 mg/1000 mg zusammen mit einer Mahlzeit verursachte eine um 10% erhöhte Exposition gegenüber Canagliflozin. Die AUC von Metformin blieb unverändert; die mittlere Plasmaspitzenkonzentration von Metformin sank bei Verabreichung zusammen mit einer Mahlzeit jedoch um 16%. Unter postprandialen Bedingungen wurde eine Verzögerung der Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentrationen beider Komponenten (Canagliflozin: 2 Stunden; Metformin: 1 Stunde) beobachtet. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich nicht klinisch relevant. Metformin wird zur Verringerung der Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen. Es wird empfohlen, auch Vokanamet zu den Mahlzeiten einzunehmen, um die mit Metformin verbundene gastrointestinale Unverträglichkeit zu vermindern.
Canagliflozin
Die Pharmakokinetik von Canagliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Wesentlichen vergleichbar.
Absorption
Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ungefähr 65%. Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.
Nach Verabreichung einer oralen Einmaldosis von 100 mg bzw. 300 mg an gesunde Probanden wurde Canagliflozin rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Plasma (mediane Tmax) 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme gemessen wurden. Die mittlere AUC betrug 6,8 µg.h/ml bzw. 22,9 µg.h/ml und die maximale Konzentration (Cmax) 1,1 µg.h/ml bzw. 2,8 µg.h/ml nach Dosen von 100 mg bzw. 300 mg. Die Cmax im Plasma und die AUC von Canagliflozin stiegen zwischen 50 mg und 300 mg dosisproportional. Der Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg nach 4 bis 5 Tagen erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumulierte im Plasma bis zu 36% nach multiplen Dosen von 100 mg und 300 mg.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Canagliflozin im Steady State nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei gesunden Probanden betrug 83.5 l, was auf eine extensive Gewebeverteilung hinweist. Canagliflozin wird extensiv an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist unabhängig von den Plasmakonzentrationen von Canagliflozin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht relevant verändert. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war schwach ausgeprägt.
Metabolismus
Die O-Glukuronidierung ist der wichtigste metabolische Pfad für die Elimination von Canagliflozin, welches hauptsächlich von UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven O-Glukuronid-Metaboliten glukuronidiert wird. Bei Trägern des UGT1A9*3-Allels bzw. des UGT2B4*2-Allels wurden Anstiege der AUC von Canagliflozin (um 26% bzw. 18%) beobachtet. Diese Steigerungen der Exposition gegenüber Canagliflozin werden nicht als klinisch relevant angesehen. Der CYP3A4vermittelte (oxidative) Metabolismus von Canagliflozin ist beim Menschen minimal (ungefähr 7%).
Elimination
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von [14C]Canagliflozin an gesunde Probanden wurden insgesamt ungefähr 61% der radioaktiven Dosis in den Faezes ausgeschieden, 41,5%, 7,0% bzw. 3,2% der verabreichten radioaktiven Dosis als Canagliflozin, ein hydroxylierter Metabolit bzw. ein O-Glukuronid-Metabolit.
Ungefähr 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurde im Urin ausgeschieden, hauptsächlich als O-Glukuronid-Metaboliten (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes Canagliflozin im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance für die Dosen zu 100 mg- und 300 mg reichte von 1,30 bis 1,55 ml/min.
Canagliflozin ist ein Arzneimittel mit niedriger Clearance, d.h. mit einer mittleren systemischen Clearance von ungefähr 192 ml/min nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden.
Die apparente terminale Halbwertszeit (t½) betrug für die Dosis von 100 mg 10,6 Stunden und für die Dosis von 300 mg 13,1 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Canagliflozin betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC∞ von Canagliflozin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu den Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion 107% bzw. 110% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 96% bzw. 111%.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sowie 8 Probanden mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse teil.
Die Cmax von Canagliflozin war bei Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um 13%, bei Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion um 29% und bei Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 29% erhöht, jedoch nicht bei Probanden unter Hämodialyse. Im Vergleich zu gesunden Probanden war die AUC von Canagliflozin im Plasma bei Probanden mit leicht, mässig bzw. schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 17%, 63% bzw. 50% erhöht, jedoch bei Probanden mit ESRD und gesunden Probanden ähnlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
Canagliflozin wurde durch Hämodialyse in vernachlässigbarem Ausmass entfernt.
Ältere Patienten
Das Alter hatte, entsprechend einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse, keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Kinder und Jugendliche
Eine Phase-1-Studie untersuchte die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Canagliflozin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen stimmte mit dem Erwachsener überein.
Andere Populationen
Es ist keine Dosisanpassung basierend auf Geschlecht, Ethnizität oder Body Mass Index nötig. Diese Charakteristika hatten, entsprechend einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse, keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.
Metformin
Absorption
Nach einer oralen Dosis in Form einer Metforminhydrochlorid-Tablette wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach ungefähr 2,5 Stunden (Tmax) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid-Tablette beträgt bei gesunden Probanden ungefähr 50-60%. Der nicht absorbierte und in den Fäzes wiedergefundene Anteil einer oralen Dosis beträgt 20-30%.
Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht.
Unter den empfohlenen Dosen und Dosierungsintervallen werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24-48 Stunden erreicht und betragen im Allgemeinen weniger als 1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung 5 μg/ml nicht.
Durch Nahrung wird die Absorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach oraler Gabe einer 850 mg Tablette wurde eine um 40% geringere Plasmaspitzenkonzentration, eine Senkung der AUC um 25% und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration (Tmax) um 35 Minuten beobachtet.
Distribution
Die Bindung an Plasmaproteine ist vernachlässigbar. Metformin verteilt sich teilweise in Erythrozyten. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen höchstwahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) lag zwischen 63 und 276 l.
Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.
Metabolismus
Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Metaboliten identifiziert.
Elimination
Die renale Clearance von Metformin beträgt >400 ml/min, was darauf hindeutet, dass Metforminhydrochlorid durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit ungefähr 6,5 Stunden.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance, wodurch die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und die Metformin-Konzentration im Plasma ansteigt.

Präklinische Daten

Gleichzeitige Gabe von Canagliflozin und Metformin
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Metformin wurde Canagliflozin in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag in einer 1-monatigen und 3-monatigen Studie an Ratten gut vertragen. Zwischen Canagliflozin allein oder in Kombination mit Metformin bestanden keine relevanten Unterschiede. Dies entsprach den AUC-Werten von Canagliflozin bis zum 17-fachen und den AUC-Werten von Metformin bis zum 8,6-fachen der AUC-Werte für 300 mg Canagliflozin mit 2000 mg Metformin bei gesunden Probanden.
Die gleichzeitige Anwendung von Canagliflozin und Metformin war bei Ratten weder teratogen noch embryotoxisch, wenn diese systemischen Dosen (AUC) ausgesetzt waren, die bis zum 11-fachen der menschlichen Exposition von einer klinischen Dosis von 300 mg Canagliflozin und bis zum 13-fachen einer Metformin-Exposition von 2000 mg Metformin beim Menschen betrugen.
Canagliflozin
Präklinische Daten ergaben keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität von wiederholten Dosen, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität. In Studien zur Entwicklungstoxizität konnten minimale Störungen in der Entwicklung der Nieren und der Reifung der Foeten (Knochenbildung) nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie bei juvenilen Ratten, an welche Canagliflozin von Tag 21 postnatal bis Tag 90 verabreicht wurde, ergab keine erhöhte Empfindlichkeit im Vergleich zu den Wirkungen, die bei adulten Ratten beobachtet wurden.
Karzinogenität
Canagliflozin führte in einer Zweijahresstudie unter Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu keiner Zunahme der Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen CDI-Mäusen. Die höchste Dosis von 100 mg/kg entsprach dem bis zu 14-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Unter Canagliflozin kam es bei allen getesteten Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu einer erhöhten Inzidenz von testikulären Leydigzelltumoren bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten; die niedrigste Dosis von 10 mg/kg entsprach ungefähr dem 1,5-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Die höheren Dosen von Canagliflozin (100 mg/kg) führten bei männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten zu einer Zunahme der Inzidenz von Phäochromozytomen und renalen tubulären Tumoren; auf der Basis der Exposition gemäss AUC entspricht der No-Observable-Effect-Level (NOEL) von 30 mg/kg/Tag für Phäochromozytome und renale tubuläre Tumoren etwa dem 4,5-Fachen der Exposition unter der klinischen Tagesdosis von 300 mg. Basierend auf präklinischen und klinischen mechanistischen Studien sind die Leydigzell-Tumoren, die renalen tubulären Tumoren und Phäochromozytome spezifisch für Ratten. Die Ursache für Canagliflozin-induzierte renale tubuläre Tumoren und Phäochromozytome bei Ratten scheint in einer Kohlehydrat-Malabsorption als Folge der inhibitorischen Wirkung von Canagliflozin auf intestinales SGLT1 im Darm der Ratte zu liegen; mechanistische klinische Studien haben beim Menschen unter Dosen von Canagliflozin von bis zum Doppelten der maximalen empfohlenen klinischen Dosis keine Kohlehydrat-Malabsorption nachgewiesen. Die Leydigzell-Tumoren sind mit einer Zunahme des luteinisierenden Hormons (LH) verbunden, einem bekannten Entstehungsmechanismus von Leydigzell-Tumoren bei Ratten. In einer 12-wöchigen klinischen Studie kam es zu keiner Erhöhung des basalen LH bei mit Canagliflozin behandelten Männern.
Mutagenität
Canagliflozin war im Ames-Assay mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen. Canagliflozin war im in vitro Maus-Lyphom-Assay mutagen, jedoch nur nach metabolische Aktivierung. Canagliflozin war in einem oralen in vivo Mikronukleus-Assay sowie einem oralen in vivo Comet-Assay bei Ratten weder mutagen noch klastogen.
Reproduktionstoxizität
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie führte Canagliflozin, welches von Tag 6 der Gestation bis Tag 20 der Laktation an weibliche Ratten verabreicht wurde, in maternal toxischen Dosen >30 mg/kg/Tag (entsprechend dem ≥5,9-Fachen der menschlichen Exposition gegenüber Canagliflozin unter der maximalen empfohlenen Humandosis [MRHD]) zu vermindertem Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Nachkommen. Die maternale Toxizität war auf verminderte Körpergewichtszunahme beschränkt.
In Studien mit Ratten hatte Canagliflozin bis zu den höchsten Dosen von 100 mg/kg (dem bis zu 19-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg) keine nachteilige Wirkung auf die frühe embryonale Entwicklung, das Paarungsverhalten und die Fertilität.
Die vorliegenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten eine Exkretion von Canagliflozin/Metaboliten in die Muttermilch und pharmakologisch vermittelte Wirkungen in gestillten Jungtieren und juvenilen Ratten, denen Canagliflozin verabreicht wurde.
Metformin
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Interferenzen des Arzneimittels mit Laboruntersuchungen
1,5-AG-Assay
Die Steigerung der Glukoseausscheidung im Urin durch Canagliflozin kann die renale 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) Rückresorption vermindern und zu einer Unzuverlässigkeit der 1,5-AG-Messungen bei der Beurteilung der glykämischen Kontrolle führen. Daher sollten 1,5-AG-Assays bei Patienten unter Vokanamet nicht zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle verwendet werden. Es kann ratsam sein, sich für genauere Informationen an den Hersteller des 1,5-AG-Assays zu wenden.
Harnglukosetest
Aufgrund des Wirkungsmechanismus fällt bei Patienten, die Vokanamet einnehmen, der Harnglukosetest positiv aus.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Aufbrauchfrist nach Anbruch der Kunststoffflasche: 3 Monate.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

63239 (Swissmedic).

Packungen

Vokanamet Filmtabletten in HDPE-Behältern mit kindergesichertem Schraubverschluss, Originalitätssiegel und Trockenmittel: Flaschen zu 60 und 180 (3× 60) Filmtabletten. (B)

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Mai 2024