Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BD16
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Kombinationen von oralen Antidiabetika ohne Insuline.
Wirkungsmechanismus
Vokanamet ist eine Kombination aus zwei antihyperglykämischen Wirkstoffen mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Canagliflozin, ein Inhibitor des Natrium/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2), und Metforminhydrochlorid, einem Wirkstoff aus der Klasse der Biguanide.
Canagliflozin
Der Natrium-Glukose-Co-Transporter 2 (SGLT2), in den proximalen renalen Tubuli exprimiert, ist für einen Grossteil der Resorption der filtrierten Glukose aus dem Tubuluslumen verantwortlich. Canagliflozin ist ein oral aktiver Inhibitor von SGLT2. Durch die Inhibition von SGLT2 reduziert Canagliflozin die Reabsorption der filtrierten Glukose und senkt die renale Schwelle für Glukose (RTG), was zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin (UGE, urinary glucose excretion) führt. Hierdurch wird bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 der Glukosespiegel im Plasma gesenkt. Dieser Mechanismus ist nicht abhängig von Insulin. Die erhöhte Glukoseausscheidung im Urin (UGE) durch die Inhibition von SGLT2 führt darüber hinaus zu einer osmotischen Diurese, und über einen diuretischen Effekt zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks. Die vermehrte Glukoseausscheidung im Urin (UGE) verursacht einen Kalorienverlust. Die UGE erhöht jedoch das Risiko für Harnwegsinfektionen und für genitale mykotische Infektionen.
In den Studien konnte unter Canagliflozin keine Glukose-Malabsorption beobachtet werden.
Metformin
Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischen Wirkungen. Es senkt sowohl die basalen als auch die postprandialen Plasmaglukosespiegel. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu einer Hypoglykämie.
Die Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf drei Mechanismen:
·auf einer Senkung der hepatischen Glukoseproduktion über eine Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse,
·auf einer moderaten Steigerung der Insulinsensitivität der Muskulatur und der damit verbundenen Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung,
·auf einer Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöht die Transportkapazität von spezifischen membranständigen Glukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4). In klinischen Studien war Metformin mit einem stabilen Körpergewicht oder einer leichten Gewichtsabnahme verbunden.
Beim Menschen zeigt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel. Dies wurde in kontrollierten mittel- und langfristigen klinischen Studien mit therapeutischen Dosen nachgewiesen. Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-C- und Triglyzeridspiegel.
Pharmakodynamik
Pharmakodynamische Wirkungen von Canagliflozin
Nach ein- und mehrfachen oralen Dosen von Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden dosisabhängige Senkungen der RTG und Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin beobachtet. Bei einem Ausgangswert der RTG von ungefähr 13 mmol/l wurde unter der Dosis von 300 mg täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der mittleren RTG über 24 Stunden auf ungefähr 4 bis 5 mmol/l beobachtet, was auf ein geringes Risiko für eine behandlungsinduzierte Hypoglykämie hindeutet. Die Reduktion der RTG führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die entweder mit Canagliflozin 100 mg oder 300 mg behandelt wurden, zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin im Bereich zwischen 77 und 119 g/Tag über alle Phase-1-Studien hinweg. Die beobachtete Glukoseausscheidung im Urin entspricht einem Verlust zwischen 308 und 476 kcal/Tag. Die Senkungen der RTG und die Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin blieben bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über eine 26-wöchige Behandlungsperiode hinweg erhalten. Nach einer leichten Zunahme (meist <400-500 ml) der täglichen Urinmenge nahm diese im Verlauf der ersten Tage nach Behandlungsbeginn wieder ab. Durch Canagliflozin erhöhte sich vorübergehend die Ausscheidung von Harnsäure im Urin (im Vergleich zum Ausgangswert am ersten Tag um 19% gesteigert, Abschwächung auf 6% an Tag 2 und 1% an Tag 13).
In diesem Rahmen kam es zu einer nachhaltigen Senkung der Harnsäurespiegel im Serum von ungefähr 20%.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit vierfachem Crossover erhielten 60 gesunde Probanden eine orale Einzeldosis von Canagliflozin 300 mg, Canagliflozin 1200 mg (das Vierfache der empfohlenen Maximaldosis), Moxifloxacin und Placebo. Es wurden weder unter der empfohlenen Dosis von 300 mg noch unter der Dosis von 1200 mg bedeutsame Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet. Unter der Dosis von 1200 mg betrugen die Spitzenplasmakonzentrationen von Canagliflozin im Plasma ungefähr das 1,4fache der Steady-State-Spitzenkonzentrationen unter einer einmal täglichen Dosis von 300 mg.
Klinische Wirksamkeit
Mit Vokanamet wurden keine Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit durchgeführt; jedoch wurde bei gesunden Probanden die Bioäquivalenz von Vokanamet und der gleichzeitigen Verabreichung von Canagliflozin und Metformin als Einzeltabletten gezeigt.
Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin und Metformin wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht, die mit Metformin allein oder in Kombination mit anderen antihyperglykämischen Arzneimitteln unzureichend eingestellt waren.
Canagliflozin
In doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien wurden 5151 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin behandelt.
Placebo-kontrollierte Studien
Tabelle 4: Wirksamkeitsresultate aus Placebo-kontrollierten klinischen Studiena

a Intent-to-treat-Population unter Anwendung der letzten Beobachtung in der Studie vor Einsatz einer glykämischen Rettungstherapie.
b p<0,001 im Vergleich zu Placebo.
c Nicht anwendbar.
d Canagliflozin als Zusatztherapie zu Insulin (mit oder ohne weitere antihyperglykämische Arzneimittel).
Zusatztherapie: Canagliflozin in Kombination mit Metformin und einem Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor
Canagliflozin wurde als Add-on bei Patienten, die unter vorheriger Behandlung mit Metformin und Sitagliptin keine adäquate glykämische Kontrolle erzielten, untersucht und dabei gemäss Titrationsplan (Anfangsdosis 100 mg; Erhöhung auf 300 mg nach 6 Wochen bei Patienten mit unzureichender glyämischer Kontrolle, angemessener eGFR und guter Vertäglichkeit für 100 mg Canagliflozin) dosiert.
Bei diesen Patienten verbesserte sich die glykämische Kontrolle (siehe Tabelle 5) nach Gabe von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo. Zusätzlich reduzierte Canagliflozin gegenüber Placebo das Körpergewicht und den systolischen Blutdruck.
Tabelle 5: Ergebnisse aus der 26-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin*

* Intent-to-treat-Population
† Der angepasste Mittelwert und das KI wurden mit einem Mischmodell für Messwiederholungen berechnet
‡ p<0,001
§ p<0,01
Aktiv kontrollierte Studien
Canagliflozin wurde als duale Therapie (zusammen mit Metformin) mit Glimepirid sowie als Triple-Therapie (zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff) mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 6).
Tabelle 6: Wirksamkeitsresultate aus den aktiv-kontrollierten klinischen Studiena

a Intenttotreat-Population unter Anwendung der letzten Beobachtung in der Studie vor Einsatz einer glykämischen Rettungstherapie.
b Canagliflozin + Metformin wird gegenüber Glimepirid+Metformin als nicht unterlegen angesehen, da die obere Grenze des Konfidenzintervalls kleiner ist als die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von <0,3%.
c Nicht anwendbar.
d p<0.01.
e Canagliflozin+Metformin+Sulfonylharnstoff wird gegenüber Sitagliptin+Metformin+Sulfonylharnstoff als nicht unterlegen angesehen, da die obere Grenze des Konfidenzintervalls kleiner ist als die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von <0,3%.
Canagliflozin in Kombination mit Metformin als Initialtherapie
Die Kombination von Canagliflozin und Meformin XR wurde bei nicht vorbehandelten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, welche mit Ernährungsmassnahmen und Bewegung allein keine adäquate glykämische Kontrolle erzielen konnten. Die initiale Kombinationstherapie (Canagliflozin 100 mg/Metformin XR oder Canagliflozin 300 mg/Metformin XR) war der jeweiligen Monotherapie mit Canagliflozin (100 mg oder 300 mg) und der Metformin-Monotherapie hinsichtlich der Verbesserung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7: Ergebnisse aus der 26-wöchigen aktiv-kontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin als Initialtherapie*

* Intent-to-treat-Population
† Least squares mean (LS-Mittelwert), angepasst bzgl. Covariaten einschliesslich Ausgangswert und Stratifizierungsfaktor
‡ Angepasst p=0,001
§ Angepasst p<0,01
§§ Angepasst p<0,05
Besondere Patientengruppen
In zwei Studien bei besonderen Patientengruppen (ältere Patienten sowie Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen) wurde Canagliflozin den bisherigen Diabetestherapien der Patienten (diätetische Massnahmen, Monotherapie oder Kombinationstherapie) hinzugefügt.
Ältere Patienten
An einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen nahmen insgesamt 714 Patienten im Alter von ≥55 bis ≤80 Jahren (davon 227 Patienten zwischen 65 und <75 Jahren und 46 Patienten zwischen 75 und <85 Jahren) mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter der aktuellen Diabetes-Behandlung (entweder Diät und körperliche Betätigung alleine oder in Kombination mit oralen oder parenteralen antihyperglykämischen Wirkstoffen) teil. Unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg wurden jeweils im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante (p<0,001) Veränderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert von -0,57% und -0,70% beobachtet. Darüber hinaus kam es zu einer statistisch signifikanten Senkung der FPG und ein höherer Prozentsatz der Patienten erreichte einen HbA1c von <7,0%, verglichen mit Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Blutdruck
In Placebo-kontrollierten Studien (N=2'313 Patienten) wurde nach 26 Wochen Behandlung mit Canagliflozin eine mittlere Senkung des systolischen Blutdrucks um 3,9 mmHg (100 mg Canagliflozin einmal täglich) bzw. 5,3 mmHg (300 mg Canagliflozin einmal täglich) festgestellt, verglichen mit einer mittleren Senkung von 0,1 mmHg unter Placebo, und eine geringere Wirkung auf den diastolischen Blutdruck mit einer mittleren Senkung von 2,1 mmHg unter 100 mg Canagliflozin einmal täglich bzw. 2,5 mmHg unter 300 mg Canagliflozin einmal täglich, verglichen mit einer mittleren Senkung von 0,3 mmHg unter Placebo. Es wurde keine nennenswerte Veränderung der Herzfrequenz festgestellt.
Kardiovaskuläre Ergebnisse
Die Auswirkung von Canagliflozin auf das kardiovaskuläre Risiko bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus und manifestierter kardiovaskulärer (KV) Erkrankung oder mit KV-Risiko (zwei oder mehr KV-Risikofaktoren) wurde im CANVAS-Programm (Studie CANVAS und Studie CANVAS-R) untersucht. Dabei handelte es sich um multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde Studien mit Parallelgruppen und ähnlichen Ein- und Ausschlusskriterien und Patientenkollektiven. In den Studien wurde das Risiko des Auftretens eines gravierenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE; definiert als Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) zwischen Canagliflozin und einem Placebo vor dem Hintergrund einer Standardbehandlung gegen Diabetes und atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung verglichen.
In der CANVAS-Studie wurden die Patienten im Zufallsverfahren 1:1:1 randomisiert und der Behandlung mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg oder einem passenden Placebo zugeteilt. In der Studie CANVAS-R wurden die Patienten im Zufallsverfahren 1:1 randomisiert und der Behandlung mit Canagliflozin 100 mg oder einem passenden Placebo zugeteilt. Nach Ermessen des Prüfarztes war nach Woche 13 je nach Verträglichkeit und glykämischem Bedarf eine Dosiserhöhung auf 300 mg zulässig. Zur Sicherstellung, dass die Teilnehmer dem Versorgungsstandard entsprechend eine Behandlung gegen Diabetes und Atherosklerose erhielten, war eine Anpassung der entsprechenden Begleittherapien nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
Es wurden insgesamt 10'134 Patienten (4'327 in der CANVAS-Studie und 5'807 in der Studie CANVAS-R; insgesamt wurden 4'344 im Zufallsverfahren dem Placebo zugewiesen und 5'790 der Behandlung mit Canagliflozin) über 149 Wochen behandelt (Mittelwert; in der CANVAS-Studie betrug die Behandlungsdauer 223 Wochen und in der CANVAS-R 94 Wochen). Bei 99,6% der Teilnehmer beider Studien wurde der Vitalstatus erfasst. Ungefähr 78% der Studienteilnehmer waren Kaukasier, 13% waren Asiaten und 3% waren Schwarze. Das mittlere Alter betrug 63 Jahre und ungefähr 64% waren männlich.
Alle Patienten in der Studie hatten zum Screening-Zeitpunkt einen unzureichend kontrollierten Typ-2-Diabetes mellitus (HbA1c ≥7,0% bis ≤10,5%). Der mittlere HbA1c zum Studienbeginn betrug 8,2% und die mittlere Diabetesdauer betrug 13,5 Jahre. Bei ungefähr 31%, 21% und 18% lag eine Vorgeschichte mit Neuropathie, Retinopathie bzw. Nephropathie vor. Die Nierenfunktion zum Studienbeginn war bei 80% der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 20% der Patienten moderat beeinträchtigt (mittlere eGFR: 77 ml/min/1,73 m2). Zum Studienbeginn standen die Patienten unter Behandlung mit mindestens einer Antidiabetesmedikation, einschliesslich Metformin (77%), Insulin (50%) und Sulfonylharnstoff (43%).
66% der Teilnehmer hatten eine manifestierte kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte, davon hatten 56% eine Koronarerkrankung, 19% eine zerebrovaskuläre Erkrankung und 21% eine periphere Gefässerkrankung; 14% hatten eine Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. Zum Studienbeginn betrug der mittlere systolische Blutdruck 137 mmHg und der mittlere diastolische Blutdruck 78 mmHg, der mittlere LDL-Wert betrug 89 mg/dl, der mittlere HDL-Wert 46 mg/dl und die mittlere Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio (UACR) 115 mg/g. Ungefähr 80% der Patienten standen zum Studienbeginn unter Behandlung mit Renin-Angiotensin-System-Hemmern, 54% unter Behandlung mit Betablockern, 13% unter Behandlung mit Schleifendiuretika, 36% unter Behandlung mit anderen Diuretika, 75% unter Behandlung mit Statinen und 74% unter Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (überwiegend Acetylsalicylsäure).
Der primäre Endpunkt im CANVAS-Programm war die Dauer des Zeitraums bis zum ersten Auftreten eines MACE. Die MACE-HR bei Patienten unter Behandlung mit Canagliflozin im Vergleich zu denen in der Placebogruppe und das dazugehörige 95%-KI wurden mit einem stetigen Cox-Regressionsmodell mit Stratifizierung nach Studie und manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung geschätzt.
Canagliflozin bewirkte eine signifikante Reduktion des Risikos des Erstauftretens des primären kombinierten Endpunktes MACE (HR: 0,86; 95%-KI 0,75, 0,97), zu welcher jede einzelne MACE-Komponente beitrug. Die Ergebnisse für die Canagliflozindosen 100 mg und 300 mg korrelierten mit den Ergebnissen in den kombinierten Dosisgruppen. Die Wirksamkeit von Canagliflozin in Bezug auf MACE unterschied sich abhängig davon, ob Patienten zu Studienbeginn bereits eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung (HR: 0,82; 95%-KI 0,72, 0,95) oder nur kardiovaskuläre Risikofaktoren (HR: 0,98; 95%-KI 0,74, 1,30) aufwiesen. Es gab 2'011 Patienten mit einer eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2. Die MACE-Ergebnisse in dieser Teilgruppe korrelierten mit den Gesamtbefunden.
Tabelle 8: Effekt der Behandlung für den primären kombinierten Endpunkt und seinen Komponenten

1 P Wert für die Überlegenheit (zweiseitig) = 0,0158
Ergebnisse nach Subgruppen Vorliegen oder Abwesenheit einer manifestierten kardiovaskulären Erkrankung:
Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der Gesamtpopulation. Eine vordefinierte Subgruppenanalyse für Patienten mit bzw. ohne manifeste kardiovaskuläre Vorerkrankung erbrachte zwar keinen eindeutigen Hinweis auf eine Heterogenität der Wirksamkeit in diesen beiden Gruppen (Interaktion p-Wert = 0,1803); allerdings war nur bei Patienten mit manifester Vorerkrankung eine klinisch relevante Reduktion des kardiovaskulären Risikos (HR: 0,82; 95% KI 0,72, 0,95) zu beobachten, nicht bei Patienten ohne manifeste Vorerkrankung (HR: 0,98; 95% KI: 0,74, 1,30). Ausgehend von dem Kaplan-Meier-Plot des ersten Auftretens eines MACE war eine Reduzierung des MACE in der Canagliflozin-Gruppe bereits in Woche 26 festzustellen und blieb für den Rest der Studie erhalten.
Gesamtmortalität:
In der kombinierten Canagliflozin-Gruppe betrug die HR für die Gesamtmortalität gegenüber Placebo 0,87 (0,74; 1,01).
Stationär behandelte Herzinsuffizienz
Canagliflozin reduzierte im Vergleich mit Placebo das Risiko für eine Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte (HR: 0,67; 95% KI [0,52; 0,87]).
Metformin
In der prospektiven, randomisierten Studie UKPDS wurde der langfristige Nutzen einer intensiven glykämischen Kontrolle bei Typ-2-Diabetes nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse von übergewichtigen Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Massnahmen allein mit Metforminhydrochlorid behandelt wurden, zeigte:
·eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse/1'000 Patientenjahre) im Vergleich zu diätetischen Massnahmen allein (43,3 Ereignisse/1'000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie im Vergleich zu den Gruppen mit einer Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff bzw. mit Insulin (40,1 Ereignisse/1'000 Patientenjahre), p=0,0034,
·eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos für jegliche diabetesbedingte Mortalität: Metformin 7,5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, diätetische Massnahmen allein 12,7 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, p=0,017,
·eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos für Gesamtmortalität: Metformin 13,5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre im Vergleich zu diätetischen Massnahmen allein 20,6 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0,011) sowie im Vergleich zu den Gruppen mit einer Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff bzw. mit Insulin 18,9 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0,021),
·eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metformin 11 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, diätetische Massnahmen allein 18 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0,01).