Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Vokanamet sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angewendet werden, da keine Daten aus klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Population vorliegen.
Laktatazidose
Laktatazidose ist eine seltene, jedoch schwerwiegende (ohne sofortige Behandlung hohe Mortalität) metabolische Komplikation, die infolge einer Akkumulation von Metformin entstehen kann. Die berichteten Fälle von Laktatazidose bei Patienten unter Metformin sind vorwiegend bei diabetischen Patienten mit signifikanter Niereninsuffizienz aufgetreten. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und sollte verringert werden, indem auch weitere mit ihr assoziierte Risikofaktoren beachtet werden, z.B. schlecht eingestellter Diabetes mellitus, Ketose, langes Fasten, übermässiger Alkoholgenuss, eingeschränkte Leberfunktion und alle mit einer Hypoxie verbundenen Erkrankungen.
Das Risiko für eine Laktatazidose muss im Fall von unspezifischen Anzeichen wie Muskelkrämpfen in Verbindung mit Störungen des Verdauungstraktes wie Bauchschmerzen und schwerer Asthenie berücksichtigt werden.
Daran können sich eine azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen, Hypothermie und Koma anschliessen. Diagnostische Laborwerte umfassen einen erniedrigten pH-Wert des Blutes, Plasma-Laktat-Spiegel über 5 mmol/l sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten. Besteht ein Verdacht auf eine metabolische Azidose, sollte die Therapie mit Metformin abgebrochen und der Patient umgehend hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»).
Diabetische Ketoazidose
Vokanamet sollte nicht zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose (DKA) angewendet werden, da es unter diesen Bedingungen nicht wirksam ist.
In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden für 0,2% (17/11'078) der Canagliflozin-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA als Ereignisse mit Hospitalisierung berichtet. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SLGT2-Inhibitoren einschliesslich Canagliflozin berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel in atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Deshalb muss bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Canagliflozin eine DKA auch bei Fehlen einer ausgeprägten Hyperglykämie in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst Atembeschwerden, Verwirrtheit, fruchtig riechender Atem, ungewöhnliche Erschöpfung oder Müdigkeit aufweisen. Bei Canagliflozin-behandelten Patienten mit dieser Symptomatik sollte unabhängig vom Blutzuckerwert umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Vokanamet länger andauern, d.h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Canagliflozin zu erwarten ist. Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit einer anhaltenden DKA beobachtet. Die Urin-Glukoseausscheidung hält bis zu 3 Tage nach dem Absetzen von Vokanamet an; es gibt jedoch Post-Marketing-Berichte über DKA und Glukosurie, die länger als 6 Tage und teilweise bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von SGLT2-Hemmern andauern. Es ist ferner zu beachten, dass zusätzliche Faktoren (z.B. Insulinmangel) unabhängig von Canagliflozin zu einer prolongierten DKA beitragen können.
Bei Vorliegen einer DKA sollte die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Canagliflozin sofort beendet werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schwerwiegenden Erkrankung stationär behandelt werden, oder für alle Eingriffe, die mit einem längeren Fasten verbunden sind, sollte die Behandlung mit Canagliflozin vorübergehend abgesetzt werden. Es wird empfohlen, diese Patienten im Hinblick auf das Vorliegen einer DKA zu überwachen. Die DKA kann bei einigen Patienten noch längere Zeit fortbestehen.
Die Behandlung mit Canagliflozin kann fortgesetzt werden, nachdem sich der Zustand des betreffenden Patienten wieder stabilisiert hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ein höheres Risiko für das Auftreten einer DKA unter der Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor (z.B. Canagliflozin) könnte für Patienten bestehen, die sich gleichzeitig sehr kohlenhydratarm ernähren (zusätzliche Begünstigung von Stoffwechselaktivität unter Bildung von Ketonkörpern), für stark dehydrierte Patienten, für Patienten mit einer DKA in der Anamnese und für Patienten mit signifikant verringerter Beta-Zell-Funktion. Canagliflozin sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei der Reduzierung der Insulindosis von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die Canagliflozin zusätzlich zu Insulin erhalten.
Amputation an den unteren Gliedmassen
In klinischen Langzeitstudien mit Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) oder mindestens zwei Risikofaktoren für CVD wurde unter Behandlung mit Canagliflozin ein ungefähr um das 2-Fache erhöhtes Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen (in erster Linie der Zehen und am Mittelfuss) festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da kein zugrundeliegender Mechanismus identifiziert worden ist, sind Risikofaktoren für eine Amputation, abgesehen von allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt. Vor der Einleitung der Behandlung mit Vokanamet sind Faktoren in der Krankengeschichte des Patienten zu berücksichtigen, die das Amputationsrisiko unter Umständen erhöhen. Vorsichtshalber sollte erwogen werden, Patienten mit erhöhtem Amputationsrisiko aufmerksam zu überwachen und hinsichtlich der Bedeutung einer regelmässigen vorbeugenden Fusspflege und der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr zu beraten. Wenn bei Patienten eine Problematik eintritt, die eine Amputation nach sich ziehen könnte, beispielsweise eine Hautulzeration, Infektion, Osteomyelitis oder Gangrän an einer unteren Extremität, sollte auch erwogen werden, die Behandlung mit Vokanamet zu beenden.
Nierenfunktion
Da Metformin hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte vor Beginn und regelmässig während der Behandlung die eGFR oder die Kreatinin-Clearance bestimmt werden:
·mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
·mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten mit einer eGFR (Kreatinin-Clearance) an der Untergrenze des Normbereichs sowie bei älteren Patienten.
Eine Einschränkung der Nierenfunktion kommt bei älteren Patienten häufig vor und ist asymptomatisch. In Situationen, die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können, ist daher besondere Vorsicht geboten, z.B. wenn eine blutdrucksenkende oder eine diuretische Therapie eingeleitet oder eine Behandlung mit einem nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel (NSAR) begonnen wird.
Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel
Die intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel im Rahmen von radiologischen Untersuchungen kann zu einer Niereninsuffizienz führen. Diese kann eine Akkumulation von Metformin verursachen und eine Laktatazidose zur Folge haben. Daher muss die Behandlung mit Vokanamet vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung unterbrochen werden und darf erst 48 Stunden danach und nur nach einer Untersuchung der Nierenfunktion mit normalem Befund wieder aufgenommen werden (siehe «Interaktionen»).
Chirurgische Eingriffe
Da Vokanamet Metformin enthält, muss die Behandlung 48 Stunden vor einer geplanten Operation mit einer Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie unterbrochen werden. Die Therapie darf erst 48 Stunden nach dem Eingriff bzw. der Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur nach einer Untersuchung der Nierenfunktion mit normalem Befund wieder aufgenommen werden.
Anwendung bei Patienten mit einem Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit einer Volumendepletion
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Canagliflozin über eine Steigerung der Exkretion von Glukose im Urin eine osmotische Diurese, die das intravaskuläre Volumen reduzieren und den Blutdruck senken kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu den Patienten, die am anfälligsten für unerwünschte Wirkungen waren, die mit einem reduzierten intravaskulären Volumen in Zusammenhang stehen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie oder allgemeine Hypotonie), zählen Patienten unter Schleifendiuretika, unter ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB), Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion sowie ältere Patienten, z.B. ≥75 Jahre (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
In 8 kontrollierten klinischen Studien mit Canagliflozin wurden dosisabhängig (100 mg: 2,3%, 300 mg: 3,4%, Kontrollbehandlungen: 1,5%) unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens beobachtet, welche sich am häufigsten in den ersten drei Monaten der Behandlung ereigneten.
Aufgrund des reduzierten intravaskulären Volumens wurden innerhalb der ersten sechs Wochen der Behandlung mit Canagliflozin im Allgemeinen geringe mittlere dosisabhängige Anstiege des Serumkreatinins und gleichzeitige Abnahmen der eGFR beobachtet. Bei Patienten, die wie oben beschrieben anfällig für stärkere Reduktionen des intravaskulären Volumens sind, wurden gelegentlich stärkere Reduktionen der eGFR (>30%) beobachtet, die sich im Verlauf meist wieder besserten und nur selten eine Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin erforderten. Aus diesem Grund wird bei solchen Patienten (z.B. Patienten unter Schleifendiuretika oder Patienten ≥75 Jahre) nach Beginn einer Behandlung mit Vokanamet aufgrund des mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion steigenden Risikos für eine Akkumulation von Metformin und eine Laktatazidose die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten sollten angewiesen werden, Symptome eines reduzierten intravaskulären Volumens zu melden. Diese unerwünschten Wirkungen führten in seltenen Fällen zum Abbruch der Therapie mit Canagliflozin und wurden oft unter fortgesetzter Therapie mit Canagliflozin durch eine Anpassung der antihypertensiven Therapie (inklusive Diuretika) behandelt. Bei Patienten mit Volumendepletion wird vor Beginn einer Behandlung mit Vokanamet eine Korrektur dieses Zustandes empfohlen.
Bei Patienten unter Vokanamet wird im Fall von interkurrenten Erkrankungen, die eine Volumendepletion verursachen können (z.B. gastrointestinale Erkrankungen), eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus einschliesslich Nierenfunktion und der Serumelektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die unter der Therapie mit Vokanamet eine Volumendepletion entwickeln, kann eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Vokanamet bis zur Korrektur des Zustandes in Erwägung gezogen werden. Wenn die Behandlung unterbrochen wird, sollte ein intensiveres Glukose-Monitoring in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit bekannter ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Erkrankung, für die eine zusätzliche Blutdrucksenkung ein erhöhtes Risiko darstellen kann, sollte vor Beginn der Behandlung mit Vokanamet eine Anpassung der begleitenden diätetischen Massnahmen (z.B. Salzaufnahme) und/oder der antihypertensiven Behandlung in Betracht gezogen werden.
Ältere Patienten
Ältere Patienten können ein erhöhtes Risiko für eine Volumendepletion aufweisen, werden häufiger mit Diuretika behandelt und weisen oft eine eingeschränkte Nierenfunktion auf. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde unter der Therapie mit Canagliflozin eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, allgemeine Hypotonie) berichtet. Ausserdem wurden bei diesen Patienten stärkere Abnahmen der eGFR berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Hyperkaliämie
Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz, die Arzneimittel mit Einfluss auf die Kaliumausscheidung, beispielsweise Kalium-sparende Diuretika, oder Arzneimittel mit Einfluss auf das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem einnehmen, ist die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Hyperkaliämie unter einer Behandlung mit Canagliflozin erhöht.
Die Kaliumspiegel sind nach dem Beginn einer Vokanamet-Therapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten, die aufgrund ihrer Medikation oder anderer Erkrankungen für Hyperkaliämie prädisponiert sind, regelmässig zu überprüfen.
Hypoglykämie bei der Kombinationsbehandlung mit anderen antihyperglykämischen Wirkstoffen
Insulin und Insulin-Sekretagoga (z.B. Sulfonylharnstoffe) können zu Hypoglykämien führen. Wenn Canagliflozin als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum (z.B. einem Sulfonylharnstoff) verwendet wird, liegt eine höhere Inzidenz von Hypoglykämien vor als unter Placebo plus Insulin oder Insulinsekretagogum.
Aus diesem Grund sollte zur Verringerung des Risikos von Hypoglykämien eine Dosisreduktion von Insulin oder des Insulin-Sekretagogums in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Beim Wechsel von einer 1× täglichen auf eine 2× tägliche Verabreichung von Vokanamet kann bei Patienten, die gleichzeitig mit Insulin oder mit einem Sulfonylharnstoff behandelt werden, eine leichte Erhöhung des Hypoglykämierisikos in der ersten Hälfte der Nacht nicht ausgeschlossen werden.
Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Vokanamet, erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
Patienten, die mit Vokanamet behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Vokanamet sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.
Genitale Pilzinfektionen
Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel-bedingter Glykosurie erhöht Canagliflozin das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurde mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Canagliflozin behandelt.
Bei Patienten und Patientinnen mit rezidivierenden genitalen Pilzinfektionen muss im Rahmen einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen werden, ob eine Fortsetzung der Behandlung mit Vokanamet angemessen ist.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Teilweise als schwerwiegend taxierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. generalisierte Urtikaria) wurden unter Canagliflozin beobachtet. Diese Reaktionen traten in der Regel innerhalb von wenigen Stunden oder Tagen nach Beginn der Behandlung auf. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung mit Canagliflozin abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Herzinsuffizienz
Die Erfahrungen bei Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III sind begrenzt, und es bestehen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Canagliflozin bei Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV.
Natrium
Vokanamet enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. sie ist nahezu natriumfrei.