Unerwünschte Wirkungen

Es wurden keine klinischen Studien mit Vokanamet Filmtabletten durchgeführt. Die Bioäquivalenz von Vokanamet mit gleichzeitig gegebenem Canagliflozin und Metformin wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).
Unerwünschte Wirkungen, die unter Behandlung mit den Einzelwirkstoffen Canagliflozin und Metformin beobachtet worden sind, können auch unter Vokanamet auftreten, selbst wenn diese in den klinischen Studien zur kombinierten Gabe von Canagliflozin und Metformin nicht beobachtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten beobachtet wurden, die eine Monotherapie mit Canagliflozin erhielten, werden für Vokanamet ebenfalls aufgelistet und sind im Folgenden genauer beschrieben.
Canagliflozin
Die Sicherheit von Canagliflozin wurde anhand von Daten von 18'248 Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, darunter 13'791 Patienten, die mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin behandelt wurden. Ausserdem wurde mit 279 Patienten eine 18-wöchige doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie mit zweimal täglicher Dosierung (50 mg oder 150 mg Canagliflozin als Add-on-Therapie zu 500 mg Metformin) durchgeführt, von welchen 186 Patienten mit Canagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin behandelt wurden.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die im Folgenden aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf der gepoolten Analyse der Daten von Placebo- und aktiv-kontrollierten Studien. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulphonylharnstoffen, vulvovaginale Candidiasis, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei ≥0,5% aller in diesen Studien mit Canagliflozin behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Candidiasis (0,7% aller Frauen) und Balanitis oder Balanophosthitis (0,5% aller Männer). Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen der erwähnten vier Studien sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) geordnet. Die Häufigkeitsklassen sind gemäss folgender Konvention definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), unbekannt (kann aus den vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden).
Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (MedDRA) in Placebo- und aktiv-kontrollierten Studiena und aus Erfahrung nach Markteinführung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Vulvovaginale Candidiasis**,f.
Häufig: Balanitis oder Balanoposthitis**,g, Harnwegsinfektione (Pyelonephritis und Urosepsis wurden nach Markteinführung berichtet).
Selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).i
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Erhöhte Hämatokritwerte.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaktische Reaktioni.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoff.
Häufig: Dyslipidämie.
Gelegentlich: Dehydrierung*, erhöhte Kaliumwerte im Blut, erhöhte Phosphatwerte im Blut.
Selten: Diabetische Ketoazidoseh.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Lageabhängiger Schwindel*, Synkope*.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Arterielle Hypotonie*, Orthostatische Hypotonie*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation, Durstb, Nausea.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Ausschlagc, Photosensibilität, Urtikaria.
Selten: Angioödemi.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Knochenfrakturen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Polyurie oder Pollakisuried.
Gelegentlich: Erhöhte Kreatininwerte im Blut, erhöhte Harnstoffwerte im Blut, Nierenversagen (vorwiegend im Zusammenhang mit einem Volumenverlust).
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Gelegentlich: Amputationen der unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehen und des Mittelfusses), insbesondere bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko.
* Im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
** Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
a Die Sicherheitsdatenprofile aus einzelnen Pivotalstudien (einschliesslich Studien bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion, älteren Patienten, Patienten mit erhöhtem CV-Risiko) stimmten im Allgemeinen mit den in dieser Auflistung angegebenen unerwünschten Wirkungen überein.
b Durst beinhaltet die Termini Durst, Mundtrockenheit und Polydipsie.
c Ausschlag beinhaltet die Termini erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulärer Ausschlag.
d Polyurie oder Pollakisurie beinhaltet die Termini Polyurie, Pollakisurie, Harndrang, Nykturie und erhöhte Harnmenge.
e Harnwegsinfektion beinhaltet die Termini Harnwegsinfektion, Zystitis, Infektion der Niere und Urosepsis. Hinsichtlich Niereninfektionen oder Urosepsis bestand zwischen 100 mg Canagliflozin, 300 mg Canagliflozin und Placebo kein Ungleichgewicht.
f Vulvovaginale Candidiasis beinhaltet die Termini vulvovaginale Candidiasis, Vulvovaginalmykose, Vulvovaginitis, vaginale Infektion, Vulvitis und genitale Pilzinfektion.
g Balanitis oder Balanoposthitis beinhaltet die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Candida-Balanitis und genitale Pilzinfektion.
h Phase 3 und Phase 4 klinische Studien, inklusive Nicht-CANVAS und CANVAS Programm und Spontanmeldungen.
i Klinische Studien der Phasen 3 und 4, einschliesslich CANVAS--Programm
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen von Canagliflozin
Diabetische Ketoazidose
Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden Fälle von diabetischer Ketoazidose bei Patienten beobachtet, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Canagliflozin behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Amputation an den unteren Gliedmassen
Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'134 Patienten bestand, war die Anwendung von Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Canagliflozin waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41 – 2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Canagliflozin oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In anderen Studien mit Canagliflozin bei Diabetes mellitus Typ 2, in die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 diabetischen Patienten aufgenommen worden war, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einem reduzierten intravasalen Volumen
In der Analyse der gepoolten Daten von vier Placebo-kontrollierten Studien, in denen Canagliflozin 1× täglich alleine oder mit anderen oralen Antidiabetika, darunter auch Metformin, während 26 Wochen eingesetzt wurde, betrug die Inzidenz aller unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% für Canagliflozin 100 mg, 1,3% für Canagliflozin 300 mg und 1,1% für Placebo. Die Inzidenzen in zwei aktiv kontrollierten Studien unter Canagliflozin ähnelten denjenigen der Vergleichssubstanzen.
In einer gezielten Herz-Kreislauf-Langzeitstudie (CANVAS), in welcher Patienten in der Regel älter waren mit einer höheren Prävalenz von Komorbiditäten, betrug die Inzidenzrate (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen 23,4 unter Canagliflozin 100 mg, 28,7 unter Canagliflozin 300 mg und 18,5 unter Placebo.
Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine Analyse von gepoolten Daten von n=12'441 Patienten aus 13 kontrollierten Phase-3 und Phase-4 Studien unter Einbezug beider Dosen von Canagliflozin durchgeführt. In dieser Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzraten (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) 49,8 unter Canagliflozin 100 mg und 56,7 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 41,5 in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von <60 ml/min/1.73 m2 betrugen die Inzidenzraten (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) 52,4 unter Canagliflozin 100 mg und 53,5 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 31,1 in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzraten (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) 52,7 unter Canagliflozin 100 mg und 60,8 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 24,1 in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hypoglykämie
Bei der Anwendung von Canagliflozin als Monotherapie oder als zusätzliche Therapie zu Metformin war die Häufigkeit von Hypoglykämien in den Behandlungsgruppen mit ungefähr 4% eher niedrig versus ca. 2% unter Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Canagliflozin mit Insulin wurden Hypoglykämien bei 49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, unter Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo berichtet. Zu schweren Hypoglykämien kam es bei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Canagliflozin mit Sulfonylharnstoffen wurden hypoglykämische Episoden bei 4,1%, 12,5% bzw. 5,8% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
Auf der Grundlage spontan gemeldeter unerwünschter Ereignisse wurde Fournier-Gangrän als klassenspezifische unerwünschte Wirkung von SGLT2-Inhibitoren identifiziert. Alle vier Fälle von Fournier-Gangrän (zwei Probanden, die mit Canagliflozin behandelt wurden, und zwei Probanden der Vergleichsgruppe), die im Rahmen des klinischen Canagliflozin-Entwicklungsprogramms der Phasen 3 und 4 auftraten, wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bewertet.
Aufgrund der in klinischen Studien beobachteten Häufigkeit wird diese unerwünschte Wirkung als «selten» eingestuft (≥1/10'000 bis < 1/1'000) [≥0,01% und <0,1%]) (siehe Auflistung der unerwünschten Wirkungen weiter oben).
Genitale Pilzinfektionen
Eine vulvovaginale Pilzinfektion (z.B. Vulvovaginitis, vulvovaginale Candidiasis) wurde bei 10,4% bzw. 11,4% der mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten Patientinnen berichtet, verglichen mit 3,2% unter der Gabe von Placebo. Die meisten Berichte über vulvovaginale Candidiasis stammten aus den ersten vier Monaten der Behandlung mit Canagliflozin. Von den mit Canagliflozin behandelten Patientinnen berichteten 2,3% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einer vulvovaginalen Candidiasis ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida wurde von 4,2% bzw. 3,7% der mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten männlichen Patienten berichtet, verglichen mit 0,6% unter der Gabe von Placebo. Von den mit Canagliflozin behandelten männlichen Patienten berichteten 0,9% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,5% aller männlichen Patienten die Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einer Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida ab. Die Phimose-Inzidenzrate betrug in einer gepoolten Analyse von 10 kontrollierten Studien 5,6 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei nicht beschnittenen Männern. In dieser gepoolten Analyse betrug die Beschneidungsinzidenzrate 3,8 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei männlichen Patienten unter Behandlung mit Canagliflozin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Harnwegsinfektionen
Unter der Gabe von Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg traten Harnwegsinfektionen häufiger auf als unter Placebo (5,9% bzw. 4,3%, verglichen mit 4,0%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer; es kam zu keinem vermehrten Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen. Die Patienten sprachen auf die übliche Behandlung an, während sie die Therapie mit Canagliflozin fortsetzten. Die Therapie mit Canagliflozin wurde nur selten abgesetzt. Die Inzidenz wiederholter Infektionen war unter Canagliflozin nicht erhöht.
Knochenfrakturen
In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4'327 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung, betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen 15,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Canagliflozin 100 mg, bei Canagliflozin 300 mg 17.9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre sowie 10,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Placebogabe. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1,45 [1,10; 1,92] 95% KI resp HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,64 [1,25; 2,15] 95% KI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R) mit 5'807 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen bei Canagliflozin-Gabe 11,4 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und unter Placebogabe 13,2 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre. In anderen Studien, welche eine allgemeine Diabetespopulation von 7'729 Patienten umfassten und in denen
Knochenfrakturen adjudiziert waren, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Canagliflozin gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen betrugen bei Canagliflozin-Gabe 11,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und in der Kontrollgruppe 10,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
Photosensibilität
Unerwünschte Reaktionen in Zusammenhang mit Photosensibilität (einschliesslich Photosensibilitätsreaktionen, polymorpher Lichtdermatose und Sonnenbrand) traten bei Anwendung des Vergleichspräparats und bei Anwendung von Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bei 0,1%, 0,2% bzw. 0,2% der Patienten auf.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Canagliflozin ist mit einem dosisabhängigen Anstieg des Serumkreatinins und einem begleitenden Abfall der geschätzten GFR verbunden (Tabelle 3). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) waren die mittleren Veränderungen ausgeprägter.
Tabelle 3: Veränderungen des Serum-Kreatinins und des eGFR-Werts in Zusammenhang mit Canagliflozin in insgesamt vier placebokontrollierten Studien und einer Studie mit Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion

* Woche 26 beim mITT LOCF-Kollektiv.
In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien bei Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als eGFR unter 80 ml/min/1,73 m2 und 30% niedriger als der Baseline-Wert) in der Placebogruppe 2,1%, unter Canagliflozin 100 mg 2,0% und unter Canagliflozin 300 mg 4,1%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 0,5%, unter Canagliflozin 100 mg 0,7% und unter Canagliflozin 300 mg 1,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
In einer Studie mit Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und einer Baseline-eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 39 ml/min/1,73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als um 30% niedrigere eGFR verglichen mit dem Baseline-Wert) in der Placebogruppe 6,9%, unter Canagliflozin 100 mg 18% und unter Canagliflozin 300 mg 22,5%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 4,6% und unter Canagliflozin 100 mg oder 300 mg jeweils 3,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
In einem gepoolten Kollektiv von Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (N=1087) mit einer Baseline eGFR von 30 bis unter 60 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 48 ml/min/1.73 m2), war die Gesamthäufigkeit dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie. Dennoch wurde aber ein dosisabhängiger Anstieg der aufgetretenen Episoden mit signifikantem Abfall der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo festgestellt.
Die Anwendung von Canagliflozin war mit einer erhöhten Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse (z.B. erhöhter Serum-Kreatininwert, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen) verbunden, insbesondere bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion.
In der Analyse der gepoolten Daten von Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion betrug die Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse in der Placebogruppe 3,7%, unter Canagliflozin 100 mg 8,9% und unter Canagliflozin 300 mg 9,3%. Ein Behandlungsabbruch aufgrund renal bedingter unerwünschter Ereignisse erfolgte bei 1,0% der Patienten in der Placebogruppe, bei 1,2% der mit Canagliflozin 100 mg und bei 1,6% der mit Canagliflozin 300 mg behandelten Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Laboruntersuchungen
Die unten aufgeführten Laborergebnisse stammen aus der Analyse der gepoolten Daten der 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (sofern nicht anders angegeben).
Erhöhte Kaliumwerte im Serum
Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten für Serumkalium betrugen 0,5% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 1,0% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 0,6% unter Placebo. Episoden mit erhöhten Kaliumwerten im Serum (>5,4 mmol/l und 15% oberhalb des Ausgangswertes) wurden bei 4,4% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, bei 7,0% der Patienten unter Canagliflozin 300 mg und bei 4,8% der Patienten unter Placebo beobachtet. Im Allgemeinen waren die Erhöhungen leicht ausgeprägt (<6.5 mmol/l), vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Therapie.
In einer Studie mit Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis <50 ml/min/1.73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») wurden bereits früh nach Behandlungsbeginn (d.h. innerhalb von 3 Wochen) dosisabhängige, vorübergehende Erhöhungen des Serumkaliums festgestellt. In dieser Studie traten bei 16,1% der Patienten in der Placebogruppe, bei 12,4% der mit Canagliflozin 100 mg und bei 27,0% der mit Canagliflozin 300 mg behandelten Patienten Erhöhungen des Serumkaliums über 5,4 mEq/l und 15% über dem Baseline-Wert auf. Bei 1,1% der Patienten in der Placebogruppe und bei jeweils 2,2% der mit Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg behandelten Patienten waren die Erhöhungen ausgeprägter (d.h. mindestens 6,5 mEq/l). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die Erhöhungen des Serumkaliums häufiger, wenn bereits der Baseline-Kaliumwert erhöht war sowie bei Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kaliumausscheidung reduzieren, z.B. Kalium-sparende Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Auswirkungen auf die Lipide
Die mittleren Veränderungen (Veränderungen in Prozent) gegenüber den Ausgangswerten für LDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo +0,11 mmol/l (4,5%) unter Canagliflozin 100 mg bzw. +0,21 mmol/l (8,0%) unter Canagliflozin 300 mg. In Bezug auf das Gesamtcholesterin wurden relativ zu Placebo geringere Zunahmen von 2,5% bzw. 4,3% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg beobachtet. In Anbetracht der Zunahme des HDL-Cholesterins (HDL-C) relativ zu Placebo um 5,4% bzw. 6,3% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg änderten sich die Verhältnisse von LDL-C/HDL-C unter beiden Dosen von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo nur geringfügig. Die Konzentrationen der Non-HDL-C-, ApoB- und LDL-C-Partikelzahlen (in zwei Studien gemessen) stiegen im Vergleich zu den LDL-C-Veränderungen in einem geringeren Ausmass (z.B.: non HDL-C: +1) an.
Erhöhte Hämoglobinwerte
Unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten geringfügige Erhöhungen der Hämoglobinkonzentrationen beobachtet (+3,5% oder +4,7 g/l bzw. +3,8% oder 5,1 g/l), verglichen mit einer leichten Abnahme unter Placebo (-1,1% oder -1,8 g/l). Entsprechend wurden bei der Anzahl der Erythrozyten und dem Hämatokrit minimale Erhöhungen der mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten beobachtet.
Am Ende der Behandlung wiesen 4,0% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, 2,7% der Patienten unter Canagliflozin 300 mg bzw. 0,8% der Patienten unter Placebo Hämoglobinwerte oberhalb des Normbereichs auf.
Erhöhungen des Serummagnesiums
Kurz (innerhalb von 6 Wochen) nach Einleitung einer Behandlung mit Canagliflozin wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serummagnesiums festgestellt, die während der Behandlung fortbestanden. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere Veränderung des Serummagnesiumspiegels unter Canagliflozin 100 mg 8,1% und unter Canagliflozin 300 mg 9,3%, verglichen mit -0,6% in der Placebogruppe. In einer Studie bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Magnesium-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 0,2%, unter Canagliflozin 100 mg um 9,2% und unter Canagliflozin 300 mg um 14,8%.
Erhöhungen des Serumphosphats
Unter Canagliflozin wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serumphosphatspiegels festgestellt. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere prozentuale Erhöhung des Serumphosphatspiegels unter Canagliflozin 100 mg 3,6% und unter Canagliflozin 300 mg 5,1%, verglichen mit 1,5% in der Placebogruppe. In einer Studie mit Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Phosphat-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 1,2%, unter Canagliflozin 100 mg um 5,0% und unter Canagliflozin 300 mg um 9,3%.
Reduzierte glomeruläre Filtrationsrate
Zu Beginn der Behandlung mit Canagliflozin in Langzeitstudien zum kardiovaskulären Ergebnis kam es zu einem Abfall der eGFR. Diese war nach Absetzen der Canagliflozin-Behandlung reversibel. Bei fortgesetzter Canagliflozin-Behandlung stieg die eGFR im weiteren Studienverlauf (bis zu 6,5 Jahre) allmählich wieder an und erreichte einen mittleren eGFR-Wert von >70 ml/min/1.73 m2 am Ende der Studie. Demgegenüber wurde bei Patienten der Placebo-Kontrolle eine progrediente Abnahme der eGFR beobachtet.
Ausserdem zeigte sich unter Canagliflozin-Behandlung ein geringeres Risiko des Fortschreitens zur Albuminurie, einem Marker für Nierenschädigung, als in der Placebo-Kontrolle (Hazard Ratio 0.73 [95% KI: 0.67, 0.79]).
Unerwünschte Wirkungen bei spezifischen Populationen
Ältere Patienten
Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entsprach grundsätzlich demjenigen jüngerer Patienten. Patienten im Alter von ≥75 Jahre wiesen jedoch eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (wie z.B. lageabhängiger Schwindel, arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 52,7 bzw. 60,8 bzw. 24,1 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Eine Abnahme der eGFR wurde unter Canagliflozin 100 mg um -3,41 ml/min/1,73 m2, unter Canagliflozin 300 mg um -4,67 ml/min/1,73 m2 und unter Placebo um -4,15 ml/min/1,73 m2 festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit verminderter Nierenfunktion
Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 53 bzw. 51 bzw. 31 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Gesamtinzidenzraten von erhöhten Kaliumwerten im Serum war bei Patienten mit mässig verminderter Nierenfunktion höher. Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 49 bzw. 61 bzw. 54 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Die Erhöhungen waren zumeist vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Behandlung.
Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurden unter beiden Dosen von Canagliflozin Erhöhungen der Kreatininwerte im Serum um 9,2 µmol/l und von Blut-Harnstoff-Stickstoff um ungefähr 1,0 mmol/l beobachtet. Die Inzidenzraten mit einer stärker ausgeprägten Abnahme der eGFR (>30%) zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung betrug 73 unter Canagliflozin 100 mg und 81 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 65 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo. Bei der letzten Messung nach Beginn der Studie betrugen die Inzidenzraten solcher Abnahmen 33 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg, 27 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg und 37 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Metformin
Die folgenden Angaben stammen aus der Schweizer Fachinformation zu Glucophage (Stand Juni 2022).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden (s. unten). Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0,1%, <1%; selten: ≥0,01%, <0,1%; sehr selten und Einzelfälle: <0,01%.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Vitamin-B12-Mangel.
Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3-5 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Metallgeschmack (3%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: gastrointestinale Störungen (5–15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Appetitverlust.
Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr selten: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen von Metformin
Vitamin B12-Mangel
Metformin kann häufig die Vitamin-B12-Serumspiegel senken, was zu einem klinisch bedeutsamen Vitamin-B12-Mangel (z.B. megaloblastische Anämie) führen kann. Das Risiko eines niedrigen Vitamin-B12-Spiegels steigt mit zunehmender Metformin-Dosis, Behandlungsdauer und/oder bei Patienten mit Risikofaktoren, die bekanntermassen einen Vitamin-B12-Mangel verursachen können. Bei diesen Patienten ist eine regelmässige Überwachung des Vitamin-B12-Spiegels empfohlen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.