Pharmakokinetik

Absorption
Intramuskuläre Injektion
Nach intramuskulärer Injektion von Flector 75 mg/1 ml erfolgt die Aufnahme rasch. Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration von 2,60 ± 0,96 μg/ml ist in 34 Minuten erreicht. Die AUC ist 250,07 ± 46,89 μg/ml×min. Die intramuskuläre Injektion von 75 mg Diclofenac 3 ml ergab durchaus ähnliche Plasmawerte mit einer durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration von 2,24 ± 0,57 μg/ml, welche in 27 Minuten erreicht wurde und eine AUC von 246,70 ± 39,74 μg/ml×min aufwies.
Subkutane Injektion
Nach der subkutanen Injektion von Flector 75 mg/1 ml erfolgt die systemische Aufnahme rasch. Die mittlere maximale Plasmakonzentration liegt bei 2,138 ± 0,646 μg/ml und ist in 40 Minuten erreicht. Die AUC0-t ist 261,94 ± 53,29 μg/ml×min. In Vergleichsstudien ist die mittlere maximale Plasmakonzentration nach intramuskulärer Injektion von Diclofenac 75 mg/3 ml von 2,242 ± 0,566 μg/ml nach 27 Minuten erreicht, während die AUC0-t bei 246,70 ± 39,74 μg/ml×min liegt.
Eine subkutane Applikation von 75 mg Flector war so bioäquivalent zu einer intramuskulären Applikation von Diclofenac 75 mg/3 ml in Bezug zur AUC und Cmax. Die AUC nach subkutaner Gabe ist etwa doppelt so gross wie nach oraler oder rektaler Gabe, weil der First-Pass-Effekt umgangen wird.
Die Dosislinearität ist mit Bezug zur AUC und Cmax nach subkutaner Gabe nachgewiesen. Die Cmax war hingegen nicht proportional zur verabreichten Dosis, mit einer mittleren Cmax von 1090 ng/ml, 1648,9 ng/ml und 1851,1 ng/ml bei den entsprechenden Dosierungen von 25 mg, 50 mg und 75 mg von Flector.
Intravenöse Bolusinjektion
Nach Verabreichung von Flector 75 mg/1 ml durch intravenösen Bolus setzt die Absorption sofort ein und eine mittlere maximale Plasmakonzentration von etwa 16,505 ± 2,829 μg/ml wird in 3 Minuten erreicht. In vergleichenden pharmakokinetischen Studien wurde Diclofenac bis zu 8 Stunden nach der Dosis im Plasma gemessen. Flector 75 mg/1 ml i.v. Bolus erwies sich als bioäquivalent zu einer intravenösen Applikation von Diclofenac 75 mg/3 ml Ampulle, die als 30-minütige i.v. Infusion (100 ml) verabreicht wurde, in Bezug auf die systemische Exposition (AUC0-t: 5193,46 ± 1285 ng/ml×h und 4584,13 ± 1014,20 ng/ml×h für Flector bzw. Diclofenac 75 mg/3 ml), jedoch mit wesentlich höherer Absorptionsrate (Cmax für die Infusion von Diclofenac 75 mg/3 ml betrug 6,117 ± 1,051 μg/ml). Die Diclofenac-Peak-Plasmakonzentration (Cmax) von Flector erwies sich gemäss Literatur nach einer intravenösen Bolusinjektion als vergleichbar mit einer ähnlichen Diclofenac-Natrium- und Hydroxylpropyl-β-cyclodextrin-haltigen Injektionslösung (75 mg/2 ml, Cmax: 15,147 ± 2,829 μg/ml) welche über dieselbe Route verabreicht wurde.
Der AUC von Diclofenac nach intravenöser Bolus-Verabreichung ist etwa doppelt so gross wie nach oraler oder rektaler Verabreichung, da der «first-pass» Metabolismus umgangen wird.
Distribution
Diclofenac wird zu 99,7 % an die Serumproteine, hauptsächlich an Albumin (99,4 %), gebunden. Diclofenac dringt in die Synovialflüssigkeit ein. Dort werden die Höchstkonzentrationen 2–4 Stunden nach Erreichen der maximalen Plasmawerte gemessen. Die Halbwertszeit für die Elimination aus der Synovialflüssigkeit beträgt 3–6 Stunden. Bereits zwei Stunden nach Erreichen der maximalen Plasmakonzentration liegt die Konzentration des Wirkstoffs in der Synovialflüssigkeit höher als im Plasma und bleibt bis zu 12 Stunden lang höher.
Metabolismus
Die Biotransformation erfolgt teilweise durch Glucuronidierung des intakten Moleküls, aber vorwiegend durch einfache und mehrfache Hydroxylierung und Methoxylierung. Dadurch entstehen mehrere phenolische Metaboliten (3'-Hydroxy-, 4'-Hydroxy-, 5-Hydroxy-, 4',5-Dihydroxy- und 3'-Hydroxy-4'-methoxy-diclofenac), die dann weitgehend an Glucuronsäure konjugiert werden.
Zwei dieser phenolischen Metaboliten sind, wenn auch wesentlich weniger als Diclofenac, pharmakologisch wirksam.
Elimination
Die Elimination der Wirksubstanz aus dem Plasma erfolgt mit einer systemischen Clearance von 263 ± 56 ml/min (x ± SD). Die terminale Halbwertszeit beträgt 1–2 Stunden. Auch vier der Metaboliten, darunter die beiden aktiven Metaboliten, haben eine kurze Halbwertszeit von 1–3 Stunden. Eine wesentlich längere Halbwertszeit hat der praktisch inaktive Metabolit 3'- Hydroxy-4'-methoxy-diclofenac.
Ungefähr 60 % der applizierten Dosis werden renal in Form von Metaboliten ausgeschieden, weniger als 1 % als unveränderte Substanz. Der Rest der Dosis wird als Metaboliten mit der Galle in den Stuhl ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede der Resorption, des Metabolismus oder der Ausscheidung des Arzneimittels festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Bei eingeschränkter Leberfunktion (chronische Hepatitis, kompensierte Leberzirrhose) verlaufen die Kinetik und der Metabolismus von Diclofenac wie bei Patienten mit gesunder Leber.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann aus der Kinetik einer Einzeldosis für das übliche Dosierungsschema keine Akkumulation von unveränderter Wirksubstanz abgeleitet werden. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min ist der theoretische Steady-State-Plasmaspiegel der Metaboliten ungefähr viermal höher als bei gesunden Menschen. Dennoch werden die Metaboliten schliesslich über die Galle ausgeschieden.