Pharmakokinetik

Absorption
Nach der Verabreichung von Umeclidiniumbromid durch Inhalation bei gesunden Probanden wurde die Cmax nach 5 bis 15 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit des inhalierten Umeclidiniumbromids betrug im Mittel 13% der Dosis, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach Verabreichung wiederholter Dosen von inhaliertem Umeclidiniumbromid war das Gleichgewicht (Steady State) innerhalb von 7 bis 10 Tagen mit einer 1,5- bis 2-fachen Akkumulation. Die systemische Exposition von Umeclidiniumbromid nach inhalativer Verabreichung war proportional zur Dosis.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung bei gesunden Probanden betrug das mittlere Verteilungsvolumen 86 Liter. Die Bindung an Plasmaproteine in vitro erreichte 89% in menschlichem Plasma.
Metabolismus
In-vitro-Studien zeigten, dass Umeclidiniumbromid hauptsächlich durch das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) metabolisiert wird und ein Substrat des P-Glycoprotein (P-gp)-Transporters ist. Die primären metabolischen Wege des Umeclidiniumbromids sind oxidativ (Hydroxylierung, O-Dealkylierung), wonach eine Konjugation erfolgt (Glukuronidierung usw.), aus der eine Reihe von Metaboliten mit reduzierter oder noch unbekannter pharmakologischer Aktivität hervorgeht. Die systemische Metabolitenexposition ist gering.
Elimination
Die Plasmaclearance nach einer intravenösen Verabreichung betrug 151 L/h. Nach intravenöser Verabreichung wurden ca. 58% der verabreichten radiomarkierten Dosis (bzw. 73% der wiedergefundenen Radioaktivität) innerhalb von 192 Stunden nach der Verabreichung in den Fäzes ausgeschieden. Die Ausscheidung im Harn erreichte innerhalb von 168 Stunden 22% der verabreichten radiomarkierten Dosis (27% der wiedergefundenen Radioaktivität). Nach intravenöser Verabreichung liess die im Zusammenhang mit dem Medikament erfolgte Substanzausscheidung in den Fäzes auf eine Sekretion mit der Gallenflüssigkeit schliessen. Nach oraler Verabreichung bei gesunden männlichen Probanden wurde innerhalb von 168 Stunden nach der Verabreichung die totale Radioaktivität primär in den Fäzes ausgeschieden (92% der verabreichten radiomarkierten Dosis bzw. 99% der wiedergefundenen Radioaktivität). Weniger als 1% der oral verabreichten Dosis (1% der wiedergefundenen Radioaktivität) wurde im Harn ausgeschieden, was auf eine vernachlässigbare Absorption nach oraler Verabreichung hindeutet. Nach inhalativer Verabreichung über 10 Tage betrug die Eliminationshalbwertszeit von Umeclidinium im Plasma durchschnittlich 19 Stunden, wobei im Gleichgewichtszustand 3% bis 4% der unveränderten Substanz im Harn ausgeschieden wurden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten:
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte für Umeclidiniumbromid, dass die Pharmakokinetik bei COPD-Patienten ab 65 Jahren und bei jüngeren Patienten vergleichbar ist.
Eingeschränkte Nierenfunktion:
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance < 30mL/min) ergab sich kein Nachweis einer erhöhten systemischen Umeclidiniumbromidexposition (Cmax und AUC). Es wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kein Beweis einer beeinträchtigten Proteinbindung im Vergleich zu gesunden Probanden gefunden.
Eingeschränkte Leberfunktion:
Bei Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionsstörung ergab sich kein Nachweis einer erhöhten systemischen Umeclidiniumbromidexposition (Cmax und AUC). Es wurde bei Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionsstörung kein Beweis einer beeinträchtigten Proteinbindung im Vergleich zu gesunden Probanden gefunden. Umeclidiniumbromid wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Sonstige besondere Patientengruppen
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass für Umeclidiniumbromid keine Dosisanpassung aufgrund des Alters, der Rasse, des Geschlechts, der Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden oder des Gewichts erforderlich ist. Eine Studie mit langsamen CYP2D6-Metabolisierern erbrachte keinen Nachweis einer Auswirkung des genetischen CYP2D6-Polymorphismus auf die systemische Umeclidiniumbromidexposition.