Pharmakokinetik

Absorption
Die Exposition von Arsen steigt mit zunehmender Dosis.
Maximale Plasmakonzentrationen von Arsen werden am Ende der Infusion gemessen.
Aus der anorganischen, lyophilisierten Form von Arsentrioxid entsteht in Lösung sofort das Hydrolyseprodukt Arsenige Säure (AsIII). AsIII ist die pharmakologisch aktive Form von Arsentrioxid.
Distribution
AsIII weist ein grosses Verteilungsvolumen (VD) auf (>400 l). Das deutet darauf hin, dass sich AsIII mit einer geringen Proteinbindung signifikant im Gewebe verteilt.
Nach täglicher Verabreichung werden Steady-State Plasmakonzentrationen nach 8-10 Tagen erreicht.
Das Verteilungsvolumen ist zudem vom Körpergewicht abhängig und steigt mit zunehmendem Körpergewicht an. Arsen akkumuliert hauptsächlich in der Leber, in den Nieren sowie im Herz und in geringerem Ausmass in der Lunge, in den Haaren und in den Nägeln.
Metabolismus
Trivalente Formen von Arsen (AsIII) werden beim Menschen methyliert und mit dem Urin ausgeschieden.
Der hauptsächlich in der Leber stattfindende Metabolismus von Arsentrioxid umfasst die Oxidation von Arseniger Säure (AsIII) - der aktiven Form von Arsentrioxid - zu Arsensäure (AsV) ebenso wie die oxidative Methylierung durch Methyltransferasen zu Monomethylarsonsäure (MMAV) und Dimethylarsinsäure (DMAV).
Die fünfwertigen Metaboliten MMAV und DMAV erscheinen langsam im Plasma (ungefähr 10-24 Stunden nach der ersten Verabreichung von Arsentrioxid), aber aufgrund ihrer langen Halbwertszeit akkumulieren die fünfwertigen Metaboliten bei Gabe einer Mehrfachdosis stärker als AsIII.
Das Ausmass der Akkumulation dieser Metaboliten ist abhängig vom Dosierungsschema. Die Akkumulation bei Gabe einer Mehrfachdosis beträgt annährend das 1,4- bis 8-fache im Vergleich zur Gabe von Einzeldosen. AsV liegt im Plasma nur in relativ niedriger Konzentration vor.
In enzymatischen in vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen stellte sich heraus, dass Arsentrioxid keine inhibitorische Aktivität auf die Substrate der wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme besitzt (wie zum Beispiel 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11).
Bei Arzneimitteln, die Substrate dieser P450-Enzyme sind, erwartet man keine Interaktionen mit TRISENOX.
Elimination
Ungefähr 15% der verabreichten TRISENOX-Dosis werden unverändert mit dem Urin als AsIII ausgeschieden.
Die methylierten Metaboliten von AsIII (MMAV, DMAV) werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasmakonzentration von AsIII nimmt nach Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration in einem zweiphasigen Verlauf ab, mit einer durchschnittlichen terminalen Eliminationshalbwertszeit von 10-14 Stunden. Die totale Clearance von AsIII beträgt bei Gabe von Einzeldosen von 7- 32 mg (verabreicht als 0,15 mg/kg) 49 l/h, die renale Clearance beträgt 9 l/h.
Die Clearance ist weder vom Körpergewicht noch von einer Dosis, die oberhalb des untersuchten Dosierungsbereichs liegt, abhängig. Die durchschnittlich erwartete terminale Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten MMAV und DMAV beträgt 32 bzw. 70 h.
Bei APL-Patienten führte eine tägliche Administration von Arsentrioxid in einer Dosis von 0,15 mg/kg/Tag zu einem 4-fachen Anstieg der renalen Ausscheidung im Vergleich zur Baseline nach 2-4 Wochen.
Linearität/Nicht Linearität
Bei einem absoluten Einzeldosisbereich von 7 bis 32 mg (verabreicht als 0,15 mg/kg) scheint die Bioverfügbarkeit (AUC) linear zu sein. Der Abfall der Plasmaspitzenkonzentration von AsIII erfolgt in zwei Phasen und wird charakterisiert durch eine initial schnelle Verteilung, gefolgt von einer langsameren terminalen Elimination. Nach einer Verabreichung von 0,15 mg/kg (tägliches (n=6) oder zweimal wöchentliches (n=3) Dosierungsschema) kam es im Vergleich zu einer Einzelinfusion zu einer nahezu zweifachen Akkumulation von AsIII.
Die Akkumulation war etwas höher, als man es aus den Ergebnissen der Gabe von Einzeldosen erwartet hatte.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Pharmakokinetische Daten von Patienten mit Leberzellkarzinom, die eine leicht bis moderat eingeschränkte Leberfunktion aufweisen, zeigen dass AsIII oder AsV bei einer zweimal wöchentlichen Infusion nicht akkumuliert. Bei abnehmender Leberfunktion wurde kein klarer Trend zu einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von AsIII, AsV, MMAV oder DMAV festgestellt. Dies wurde mit Hilfe der auf die Dosis normalisierten AUC (pro mg der Dosis) beurteilt.
Nierenfunktionsstörungen
Die Plasma-Clearance von AsIII veränderte sich bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) oder moderat eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) nicht. Die Plasma-Clearance von AsIII bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war 40% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion scheint die Bioverfügbarkeit von MMAV und DMAV anzusteigen. Die klinischen Auswirkungen hiervon sind nicht bekannt, es wurde aber keine erhöhte Toxizität festgestellt.
Die Anwendung von TRISENOX bei Dialysepatienten wurde nicht untersucht.
Die systemische Exposition gegenüber MMAV und DMAV war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion tendenziell erhöht. Die klinischen Konsequenzen dieses Umstands sind nicht bekannt, allerdings wurde keine erhöhte Toxizität beobachtet.