Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Klinisch instabile APL-Patienten tragen ein besonderes Risiko. Daher ist eine häufigere Kontrolle der Elektrolytwerte, des Blutzuckerspiegels und der hämatologischen Parameter sowie der Leber-, Nieren- und Gerinnungsparameter erforderlich.
Leukozyten-Aktivierungssyndrom (APL-Differenzierungssyndrom)
In klinischen Studien kam es bei 27% der mit TRISENOX behandelten Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL ohne Steroidprophylaxe zu Symptomen, die dem Syndrom der Retinoinsäure-aktivierten akuten Promyelozytenleukämie (RA-APL) oder APL-Differenzierungssyndrom vergleichbar waren.
Das Syndrom ist durch Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate und Pleura- oder Perikardergüsse mit oder ohne Leukozytose gekennzeichnet und kann einen tödlichen Verlauf nehmen.
Bei Patienten mit APL kann, um das Auftreten eines APL-Differenzierungssyndroms während der Induktionstherapie zu vermeiden, ab Tag 1 der Verabreichung von TRISENOX bis zum Ende der Induktionstherapie Prednison (0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag über die gesamte Induktionstherapie) verabreicht werden.
Auch nach der Prophylaxe mit Prednison 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag trat bei 15 (19%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL, die mit TRISENOX und All-trans-Retinoinsäure (ATRA) behandelt wurden, ein APL-Differenzierungssyndrom auf. Bei 5 (6%) der mit TRISENOX und All-trans-Retinoinsäure (ATRA) behandelten Patienten wurde das Differenzierungssyndrom als schwer eingestuft.
Bei den ersten Anzeichen, die auf dieses Syndrom hindeuten könnten (ungeklärtes Fieber, Dyspnoe und/oder Gewichtszunahme, abnorme Befunde bei Thoraxauskultation oder auffällige Röntgenbefunde), ist die Behandlung mit TRISENOX und ATRA vorübergehend zu unterbrechen und unverzüglich und unabhängig von der Leukozytenzahl ein hochdosiertes Steroid (10 mg Dexamethason, zweimal täglich intravenös) für die Dauer von mindestens 3 Tagen oder länger zu geben, bis die Symptome abgeklungen sind. Sofern klinisch gerechtfertigt/erforderlich, wird auch eine begleitende Diuretika-Therapie empfohlen.
Bei den meisten Patienten muss TRISENOX während der Behandlung eines APL-Differenzierungssyndroms nicht dauerhaft abgesetzt werden.
Sobald die Anzeichen und Symptome abgeklungen sind, kann die Behandlung mit TRISENOX und/oder ATRA wiederaufgenommen werden, und zwar für die ersten 7 Tage in einer Dosis von 50% der vorab gegebenen Dosis. Bleibt eine Verschlechterung in Bezug auf die vorherige Toxizität aus, kann TRISENOX und/oder ATRA anschliessend wieder in voller Dosierung verabreicht werden. Treten wieder Symptome auf, sollte die TRISENOX- und/oder ATRA-Dosis auf die vorherige Dosierung reduziert werden.
Es wird empfohlen, parallel zur Steroidbehandlung keine Chemotherapie durchzuführen, da keine Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Steroiden und einer Chemotherapie bei der Behandlung eines TRISENOX-induzierten Leukozyten-Aktivierungssyndroms vorliegt.
Abweichungen im Elektrokardiogramm (EKG):
Arsentrioxid kann zur Verlängerung der QT-Zeit und zum kompletten AV-Block führen. Durch QT-Verlängerung kann es zur ventrikulären Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes mit möglicherweise tödlichem Ausgang kommen.
Eine Vorbehandlung mit Anthrazyclinen kann das Risiko einer Verlängerung der QT-Zeit erhöhen. Das Risiko für Torsade de Pointes korreliert mit dem Ausmass der QT-Verlängerung, mit der gleichzeitigen Gabe weiterer QT-verlängernder Therapeutika (beispielsweise Antiarrhythmika der Klasse Ia und III (z.B. Chinidin, Amiodaron, Sotalol, Dofetilid), Antipsychotika (z.B. Thioridazin), Antidepressiva (z.B. Amitriptylin), einige Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin), einige Antihistaminika, einige Chinolon-Antibiotika und andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern, einer Torsade de Pointes in der Vorgeschichte, einer vorbestehenden Verlängerung der QT-Zeit, Herzinsuffizienz, der Einnahme von Nicht-Kaliumsparenden Diuretika, Amphotericin B bzw. Umständen, die zu einer Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie führen.
In klinischen Untersuchungen kam es bei 16 von 40 (40%) mit TRISENOX behandelten Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zu mindestens einer frequenzkorrigierten QT-Verlängerung (QTc) auf mehr als 500 msec. Die Verlängerung von QTc wurde 1 bis 5 Wochen nach Infusion von TRISENOX beobachtet, hatte sich aber bis zum Ende der 8. Woche nach Infusion von TRISENOX wieder auf die Ausgangswerte normalisiert. Eine asymptomatische Torsade de Pointes trat bei einer Patientin (die verschiedene Begleitmedikationen, darunter Amphotericin B, erhielt) während der Induktionstherapie mit Arsentrioxid bei APL-Rezidiv auf.
In klinischen Studien zeigten 12 von 77 (15.6%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL unter einer Behandlung mit Arsentrioxid in Kombination mit ATRA eine Verlängerung von QTc (siehe Abschnitt «Patienten mit neu diagnostizierter APL und nicht-hohem Risiko» unter Eigenschaften/Wirkungen). Bei einem Patienten mit neu diagnostizierter APL wurde die Induktionstherapie aufgrund einer schweren Verlängerung des QTc-Intervalls und Elektrolyt-Abnormitäten an Tag 3 der Induktionstherapie beendet.
Empfehlungen zur EKG- und Elektrolytüberwachung
Vor Einleitung einer TRISENOX-Therapie muss ein EKG vorliegen und die Serum-Elektrolyte sowie der Kreatininspiegel sind zu bestimmen.
Vorbestehende Elektrolytverschiebungen müssen korrigiert, Therapeutika mit bekannter QT-verlängernder Wirkung - wenn möglich - abgesetzt und Patienten mit Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung oder Risikofaktoren für Torsade de Pointes müssen überwacht werden.
Während einer Therapie mit TRISENOX ist darauf zu achten, dass die Kalium-Konzentrationen immer über 4 mEq/l und die Magnesium-Konzentrationen über 1,8 mg/dl liegen. Erreichen Patienten eine absolute QT-Zeit von >500 msec, müssen sie erneut untersucht und gleichzeitig bestehende Risikofaktoren unverzüglich korrigiert werden; gleichzeitig soll wenn möglich der Rat eines Spezialisten hinzugezogen werden, und das Nutzen/Risiko-Verhältnis zwischen Fortsetzen und Aussetzen der TRISENOX-Therapie ist abzuwägen.
Treten Synkopen oder unregelmässiger Herzschlag auf, so ist der Patient stationär aufzunehmen und kontinuierlich zu überwachen, die Serumelektrolyte sind zu bestimmen, und die TRISENOX-Therapie ist zu unterbrechen, bis die QTc-Zeit auf unter 460 msec zurückgegangen ist, die Elektrolytverschiebungen korrigiert wurden und keine Synkopen oder Rhythmusstörungen mehr auftreten. Nach der Erholung sollte die Behandlung mit 50% der zuvor gegebenen Tagesdosis wiederaufgenommen werden. Tritt die QTc-Verlängerung innerhalb von 7 Tage nach Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis nicht wieder auf, kann TRISENOX für eine zweite Woche in einer Dosis von 0,11 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Bleibt eine Verlängerung aus, kann die Tagesdosis wieder auf 100% der ursprünglichen Dosis erhöht werden. Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen von TRISENOX auf das QTc-Intervall während der Infusion vor. Ein EKG muss während der Induktions- und der Konsolidierungsphase mindestens zweimal wöchentlich aufgezeichnet werden, bei klinisch instabilen Patienten häufiger.
Hepatotoxizität (Grad 3 oder darüber)
In klinischen Studien bildeten 43 von 77 (63.2%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL mit niedrigem oder intermediärem Risiko unter einer Induktions- oder Konsolidierungstherapie mit TRISENOX in Kombination mit ATRA hepatotoxische Wirkungen vom Grad 3 oder 4 aus. Allerdings klangen die toxischen Wirkungen nach vorübergehendem Absetzen von entweder TRISENOX oder ATRA oder beidem (siehe Abschnitte Eigenschaften/Wirkungen und Unerwünschte Wirkungen) wieder ab. Wird irgendwann eine Hepatotoxizität vom Grad 3 oder darüber gemäss allgemeinen Toxizitätskriterien des National Cancer Institutes beobachtet, muss die Behandlung mit TRIXENOX vor dem geplanten Behandlungsende unterbrochen werden. Sobald die Werte für Bilirubin und/oder SGOT und/oder alkalische Phosphatase auf unter das 4-Fache der Obergrenze des Normbereichs zurückgegangen sind, sollte die Behandlung mit TRISENOX wiederaufgenommen werden, und zwar für die ersten 7 Tage in einer Dosis von 50% der vorab gegebenen Dosis. Bleibt eine Verschlechterung in Bezug auf die vorherige Toxizität aus, sollte TRISENOX anschliessend wieder in voller Dosis verabreicht werden. Bei Wiederauftreten der Hepatotoxizität muss TRISENOX dauerhaft abgesetzt werden.
Laboruntersuchungen
Elektrolytwerte, Blutzuckerspiegel und hämatologische Parameter sowie die Leber-, Nieren- und Gerinnungsparameter müssen während der Induktionsphase mindestens zweimal wöchentlich, und bei klinisch instabilen Patienten auch häufiger, kontrolliert werden Während der Konsolidierungsphase müssen sie mindestens einmal wöchentlich überwacht werden.
Hyperleukozytose
Bei einigen Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL trat unter Behandlung mit TRISENOX eine Hyperleukozytose auf (≥10 x 10³/μl). Die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl korrelierten weder mit der Entwicklung einer Hyperleukozytose noch mit den ermittelten Höchstwerten für die Leukozytenzahl.
Die Hyperleukozytose wurde in keinem Fall mit einer zusätzlichen Chemotherapie behandelt und bildete sich bei Fortsetzen der TRISENOX-Therapie zurück. Mit Ausnahme eines Patienten, bei dem in der Konsolidierungsphase eine Leukozytenzahl von 22 x 10³/μl bestimmt wurde, lagen die Werte während der Konsolidierung mit <10 x 10³/μl niedriger als während der Induktionsphase.
Klinische Studien zu Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zeigen, dass während der Induktionsphase bei ca. 10% der Patienten eine Leukozytose auftritt, wovon ca. 3% als Schweregrad 3 oder 4 einzustufen sind. Die Leukozytenzahlen gingen allerdings bis zum Erreichen der Knochenmarkremission zurück oder normalisierten sich wieder, so dass eine zytotoxische Chemotherapie bzw. eine Leukopherese nicht erforderlich war.
In klinischen Studien wurde bezogen auf Patienten mit neu diagnostizierter APL mit niedrigem oder intermediärem Risiko eine Leukozytose im Rahmen der Induktionstherapie bei 35 von 74 (47%) Patienten beobachtet. Allerdings konnten alle diese Fälle erfolgreich mit Hydroxycarbamid behandelt werden.
Neu diagnostizierte und rezidivierte/refraktäre APL-Patienten, die nach Behandlungsbeginn eine anhaltende Leukozytose ausbilden, sollten Hydroxycarbamid erhalten. Dabei sollte die Behandlung mit Hydroxycarbamid in einer Dosis fortgesetzt werden, die die Leukozytenzahl bei ≤10 x 10³/μl hält, und anschliessend sollte eine schrittweise Dosisreduktion erfolgen.
Tabelle 1

Entwicklung von sekundären Primärtumoren
Der Wirkstoff von Trisenox, Arsentrioxid, ist ein humanes Karzinogen. Patienten sollen auf die Entwicklung von sekundären Primärtumoren überwacht werden.
Enzephalopathie
Unter der Behandlung mit Arsentrioxid wurden Fälle von Enzephalopathie gemeldet. Bei Patienten mit Vitamin B1-Mangel wurde nach Behandlung mit Arsentrioxid über Wernicke-Enzephalopathie berichtet. Patienten, bei denen ein Risiko für einen Mangel an Vitamin B1 besteht, sind nach Beginn der Behandlung mit Arsentrioxid engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie zu überwachen. In einigen Fällen kam es durch eine Vitamin B1-Supplementation zu einem Abklingen der Erkrankung.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».