Pharmakokinetik

Absorption
Brinzolamid wird nach topischer okulärer Anwendung durch die Hornhaut resorbiert. Das Arzneimittel wird auch systemisch resorbiert, wo es stark an die Carboanhydrase II der roten Blutkörperchen (RBK) bindet.
Die Arzneimittelkonzentrationen im Plasma erweisen sich als sehr niedrig. Die Eliminationshalbwertzeit im Vollblut ist bei Menschen aufgrund der Bindung an Carboanhydrase in den RBK sehr hoch (>100 Tage).
Brimonidin wird nach topischer Anwendung rasch in das Auge resorbiert. Bei Kaninchen wurden die Höchstkonzentrationen im Auge in den meisten Fällen nach weniger als einer Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen beim Menschen betragen <1 ng/ml und werden innerhalb von <1 Stunde erzielt. Die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels sinken mit einer Halbwertszeit von etwa 2-3 Stunden. Bei chronischer Verabreichung kommt es zu keiner Akkumulation.
In einer klinischen Studie mit topischer okulärer Anwendung, die die systemische Pharmakokinetik von Simbrinza mit separat verabreichtem Brinzolamid und Brimonidin verglich, erwies sich die Steady-state-Pharmakokinetik der Einzelsubstanzen ähnlich jener der jeweiligen Einzelsubstanz im Kombinationsprodukt.
Distribution
Studien an Kaninchen zeigten, dass die maximalen okulären Konzentrationen von Brinzolamid nach der topischen Anwendung in den vorderen Geweben wie Hornhaut, Bindehaut, Kammerwasser und Iris/Ziliarkörper erreicht werden. Die Bindung an Carboanhydrase bewirkt eine lange Retention im Augengewebe. Brinzolamid bindet mässig stark (etwa 60%) an menschliche Plasmaproteine.
Brimonidin zeigt aufgrund seiner Eigenschaft, an Melanin zu binden, eine Affinität für pigmentiertes Augengewebe, insbesondere für die Iris/den Ziliarkörper. Klinische und präklinische Sicherheitsdaten zeigen jedoch eine gute Verträglichkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei chronischer Anwendung.
Metabolismus
Brinzolamid wird durch Isozyme des hepatischen Zytochroms P450, insbesondere CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9, metabolisiert. Der primäre Metabolit ist N-Desethylbrinzolamid, gefolgt von den N-Desmethoxypropyl- und O-Desmethylmetaboliten sowie einem N-Propion-Säureanalogon, der durch Oxidation der N-Propyl-Seitenkette von O-Desmethylbrinzolamid gebildet wird. Bei Konzentrationen, die mindestens 100-mal über den systemischen Höchstwerten liegen, erfolgt keine Hemmung der Cytochrom-P450-Isozyme durch Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamid.
Brimonidin wird weitgehend durch die hepatische Aldehydoxidase metabolisiert, wobei als Hauptmetaboliten 2-Oxobrimonidin, 3-Oxobrimonidin und 2,3-Dioxobrimonidin gebildet werden. Ausserdem wird die oxidative Zellteilung des Imidazolin-Rings in 5-Bromo-6-Guanidinoquinoxalin beobachtet.
Elimination
Brinzolamid wird hauptsächlich über den Urin als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Bei Menschen machen Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamid im Urin 60% bzw. 6% der Dosis aus. Daten bei Ratten zeigten auch eine gewisse biliäre Ausscheidung (etwa 30%), vorrangig in der Form von Metaboliten.
Brimonidin wird hauptsächlich über den Urin in Form seiner Metaboliten ausgeschieden. Bei Ratten und Affen machen die Metaboliten im Urin etwa 60 bis 75% der oralen oder intravenösen Dosis aus.
Linearität/Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik von Brinzolamid erweist sich als inhärent nicht-linear aufgrund seiner sättigbaren Bindung an Carboanhydrase im Vollblut und verschiedenen Gewebearten. Die Steady-state-Exposition steigt nicht dosisproportional.
Im Gegensatz dazu zeigt Brimonidin eine lineare Pharmakokinetik im gesamten klinisch therapeutischen Dosisbereich.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Simbrinza ist zur lokalen Wirkung innerhalb des Auges bestimmt. Die Beurteilung der okulären Exposition beim Menschen ist bei wirksamen Dosierungen nicht durchführbar. Es können keine pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Zusammenhänge beim Menschen bezüglich der Reduzierung des IOD nachgewiesen werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Mit der fixen Kombination Brinzolamid/Brimonidin wurden keine Studien zur Bestimmung der Auswirkungen von Alter, ethnischer Abstammung und Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt. Eine Studie von Brinzolamid an Japanern im Vergleich zu Nicht- Japanern zeigte in beiden Gruppen eine ähnliche systemische Pharmakokinetik.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Eine Studie von Brinzolamid an Patienten mit Niereninsuffizienz ergab eine 1,6- bis 2,8-fache Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamid bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Erhöhung der RBK-Konzentrationen im Steady state von Stoffen in Verbindung mit dem Arzneimittel hemmte die Aktivität der RBK-Carboanhydrase nicht in dem Masse, dass dies mit systemischen Nebenwirkungen assoziiert werden könnte. Das Kombinationsprodukt wird jedoch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/Minute) nicht empfohlen. Bei älteren Patienten (>65 Jahre) erweisen sich Cmax, AUC und Eliminationshalbwertzeit als ähnlich denen bei jungen Erwachsenen. Die Wirkung von Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf die systemische Pharmakokinetik von Brimonidin wurde nicht bewertet. Unter Berücksichtigung der systemischen Exposition von Brimonidin nach topischer okulärer Anwendung darf erwartet werden, dass sich Veränderungen in der Plasma-Exposition als nicht klinisch relevant erweisen.
Kinder und Jugendliche
Die systemische Pharmakokinetik von Brinzolamid und Brimonidin, als Einzelwirkstoffe oder in Kombination, wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.