Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Knochenmarksuppression
Die Behandlung mit Mercaptopurin bewirkt eine Knochenmarksuppression, die zu Leukopenie und Thrombozytopenie und, weniger häufig, zu Anämie führt. Aus diesem Grund muss während der Remissionseinleitung täglich ein vollständiges Blutbild erstellt und die Patienten müssen während der Therapie engmaschig überwacht werden. Während der Erhaltungsphase ist eine regelmässige Kontrolle des Blutbildes einschliesslich der Zahl der Thrombozyten durchzuführen. Bei höherer Dosierung oder bei schweren Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen sind die Untersuchungen häufiger durchzuführen.
Da die Leukozyten und Thrombozyten auch nach der Therapie weiter fallen können, sollte die Behandlung beim ersten Zeichen eines abnormen Abfalls sofort unterbrochen werden. Die Knochenmarksuppression ist reversibel, wenn Xaluprine frühzeitig genug abgesetzt wird.
Nach einem Wechsel zwischen verschiedenen Darreichungsformen von Mercaptopurin wird eine verstärkte hämatologische Überwachung des Patienten empfohlen.
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Mercaptopurin mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, deren primäre oder sekundäre Toxizität in einer Myelosuppression besteht. Daher sollte insbesondere in Kombination mit Methotrexat die Dosis von Mercaptopurin reduziert werden. Auch in Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln muss die Dosis von Mercaptopurin möglicherweise reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
TPMT-Mangel
Bei ca. 0,3% (1:300) der Patienten findet sich eine geringe oder keine nachweisbare Enzymaktivität der Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), und etwa 10% der Patienten weisen eine niedrige oder mittlere TPMT-Aktivität auf. Es gibt Patienten mit einem angeborenen TPMT-Mangel, die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Mercaptopurin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Xaluprine eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln (siehe «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Dosierung/Anwendung»). Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, welche die TPMT hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), verstärken (siehe «Interaktionen»). Ebenfalls ist ein möglicher Zusammenhang zwischen geschwächter TPMT-Aktivität und sekundärer Leukämie und Myelodysplasie bei Personen berichtet worden, die Mercaptopurin in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln erhalten haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko von schweren Toxizitätserscheinungen erkennen können. Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte auch weiterhin erforderlich.
Immunsuppression
Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann bei immunsupprimierten Patienten zu einer Infektion führen. Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieberimpfstoff ist aufgrund des Risikos tödlich verlaufender Erkrankungen bei immungeschwächten Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Immunisierung mit anderen Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung mit Mercaptopurin nicht empfohlen. In allen Fällen sollten Patienten in Remission bis mindestens drei Monate nach Behandlungsabschluss der Chemotherapie keine Lebendimpfstoffe erhalten.
Wechselwirkungen
Xanthinoxidasehemmer
Patienten, die mit den Xanthinoxidasehemmern Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol und Mercaptopurin behandelt werden, dürfen nur ein Viertel der üblichen Dosis von Mercaptopurin erhalten, da diese Substanzen den Katabolismus von Mercaptopurin verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Gabe von Ribavirin und Mercaptopurin ist nicht anzuraten. Ribavirin kann die Wirkung von Mercaptopurin schwächen und seine Toxizität erhöhen (siehe «Interaktionen»).
Leberfunktionsstörung und Hepatotoxizität
Mercaptopurin wirkt bei Mensch und Tier hepatotoxisch. Daher ist insbesondere bei der Gabe von Mercaptopurin an Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Für sie sollten eine Reduktion der Dosis in Erwägung gezogen und eine engmaschige Überwachung erfolgen, inklusive einer sorgfältigen Beobachtung des Blutbildes (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Die histologischen Befunde beim Menschen zeigen Lebernekrosen und Cholestase. Die Häufigkeit der Hepatotoxizität schwankt beträchtlich und kann bei jeder Dosis auftreten, ist aber vor allem dann erhöht, wenn die empfohlene Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 75 mg/m² Körperoberfläche überschritten wird. Die Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT)-Werte im Plasma erlauben möglicherweise eine Vorhersage, wann das Arzneimittel wegen Hepatotoxizität abgesetzt werden sollte. Die Überwachung der Leberwerte kann eine frühzeitige Entdeckung der Hepatotoxizität ermöglichen. Diese ist in der Regel reversibel, wenn die Behandlung mit Mercaptopurin früh genug abgebrochen wird, doch ist es auch schon zu letalen Leberschädigungen gekommen. Es sollten während der Behandlung wöchentlich die Leberwerte bestimmt werden. Eine häufigere Kontrolle kann angezeigt sein bei vorbestehendem Leberschaden oder bei Kombination mit anderen potentiell lebertoxischen Mitteln. Der Patient sollte angewiesen werden, beim Auftreten eines Ikterus die Therapie sofort zu unterbrechen und den Arzt aufzusuchen.
Nierenfunktionsstörung und Nierentoxizität
Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann zu einer langsameren Ausscheidung von Mercaptopurin und seiner Metabolite führen. Daher ist bei der Gabe von Mercaptopurin an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Für sie sollten eine Reduktion der Dosis in Erwägung gezogen und eine engmaschige Überwachung erfolgen, inklusive einer sorgfältigen Beobachtung des Blutbildes (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Tumorlysesyndrom
Während der Induktionstherapie mit raschem Zellzerfall sollte die Harnsäure in Blut und Urin kontrolliert werden, da eine Hyperurikämie und/oder eine Hyperurikosurie mit dem Risiko einer Harnsäure-Nephropathie auftreten können (siehe oben bei Allopurinol und «Interaktionen/Allopurinol»).
Überempfindlichkeit
Patienten mit Verdacht auf eine frühere Überempfindlichkeitsreaktion auf Mercaptopurin sollte abgeraten werden, sein Prodrug Azathioprin anzuwenden, es sei denn, der Patient wurde mittels allergologischer Tests als überempfindlich auf Mercaptopurin bestätigt und negativ für Azathioprin getestet. Da Azathioprin ein Prodrug von Mercaptopurin ist, müssen Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Azathioprin in der Anamnese vor Beginn der Behandlung auf eine Überempfindlichkeit gegenüber Mercaptopurin untersucht werden.
Kreuzresistenz
In der Regel besteht zwischen Mercaptopurin und 6-Thioguanin eine Kreuzresistenz.
Kanzerogenität (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»)
Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschliesslich Mercaptopurin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.
Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschliesslich Thiopurinen) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für durch Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.
Bei 2 Patienten, die wegen nicht-neoplastischer Erkrankungen mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine akute nicht-lymphatische Leukämie auf. Es liegt ein Bericht über einen Patienten mit einer Pyoderma gangraenosum vor, der später nach einer Mercaptopurin-Behandlung eine akute nicht-lymphatische Leukämie entwickelte. Unklar blieb, ob die Leukämie nicht Teil des natürlichen Krankheitsverlaufes des Patienten war oder ob Mercaptopurin eine ursächliche Rolle bei der Auslösung spielte.
Ein Patient mit Morbus Hodgkin, der mit Mercaptopurin sowie mit zahlreichen weiteren zytotoxischen Arzneimitteln behandelt wurde, entwickelte eine akute myeloische Leukämie. Eine Patientin mit Myasthenia gravis entwickelte 12½ Jahre nach der Therapie mit Mercaptopurin eine chronische myeloische Leukämie (siehe «Präklinische Daten»).
Meldungen über hepatosplenische gamma/delta T-Zell-Lymphome bei gleichzeitiger Verabreichung von Mercaptopurin und anti-TNF-Medikamenten bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) liegen vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Fertilität
Die Auswirkungen von Mercaptopurin auf die menschliche Fertilität sind weitgehend unbekannt, doch gibt es Berichte über erfolgreiche Zeugungs- beziehungsweise Gebärfähigkeit nach Behandlung mit Mercaptopurin während der Kindheit und Jugend. Eine vorübergehende schwere Oligospermie wurde bei einem jungen Mann beobachtet, der zur Behandlung einer akuten Leukämie 150 mg/Tag Mercaptopurin in Kombination mit 80 mg/Tag Prednison erhielt. Zwei Jahre nach Beendigung der Chemotherapie hatte sich die Spermienzahl normalisiert und der Patient wurde Vater eines normalen Kindes.
Es liegen Berichte über Geburtsfehler und Spontanaborte bei väterlicher Einnahme von Mercaptopurin vor.
UV-Strahlung
Mit Mercaptopurin behandelte Patienten sind gegenüber Sonnenlicht empfindlicher. Die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht sollte begrenzt sein, und den Patienten ist zu empfehlen, schützende Kleidung zu tragen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor zu verwenden.
Die Patienten sollen vor übermässiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in regelmässigen Abständen untersucht werden.
Makrophagenaktivierungssyndrom
Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (Mercaptopurin ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Mercaptopurin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollten die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen, und die Behandlung mit Mercaptopurin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.
Infektionen
Patienten, die mit Mercaptopurin alleine oder mit Mercaptopurin in Kombination mit Immunsuppressiva, einschliesslich Corticosteroiden, behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für Viren-, Pilz- und bakterielle Infektionen, darunter auch schwere oder atypische Infektionen und Virusreaktivierungen. Die Infektionen und Komplikationen können bei diesen Patienten im Vergleich zu nicht behandelten Patienten einen schwereren Verlauf nehmen. Eine frühere Exposition gegenüber oder eine Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus muss vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden. Lokale Behandlungsrichtlinien, und ggf. Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, sollten berücksichtigt werden. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis B sollte vor dem Beginn der Behandlung in Betracht gezogen werden. Im Fall einer positiven serologischen Untersuchung sollten lokale Richtlinien einschliesslich Richtlinien zur prophylaktischen Therapie berücksichtigt werden. Fälle von neutropenischer Sepsis wurden bei Patienten berichtet, die Mercaptopurin zur Behandlung einer ALL erhalten hatten.
Patienten mit der NUDT15-Variante
Bei Patienten mit angeborenem mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Mercaptopurin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T (heterozygoter Trägerstatus) unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10% bei Ostasiaten, 4% bei hispanischer Bevölkerung, 0,2% bei Europäern und 0% bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
Antikoagulanzien
Eine Hemmung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Acenocoumarol wurde berichtet, wenn sie mit Mercaptopurin gemeinsam verabreicht wurden; daher können höhere Dosen des Antikoagulans erforderlich sein (siehe «Interaktionen»). In diesen Fällen wird eine verstärkte Überwachung der INR (International Normalised Ratio) empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Für an ALL erkrankte Kinder, die mit Mercaptopurin behandelt werden, wurden Fälle von symptomatischer Hypoglykämie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Fälle traten in der Mehrzahl bei Kindern unter 6 Jahren oder mit einem niedrigen Body-Mass-Index auf.
Sicherer Umgang mit der Suspension
Alle, auch Eltern und Betreuer sollten den Kontakt von Xaluprine mit Haut oder Schleimhäuten vermeiden. Falls die Suspension mit Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt, sollte sie unverzüglich und gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden. Frauen, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen, sollten Xaluprine nicht handhaben (siehe auch «Sonstige Hinweise»).
Schwangerschaft
In Verbindung mit einer Azathioprintherapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die Überwachung von 6-Methyl-Mercaptopurin (6-MMP) sollte bei Vorliegen von Pruritus mit erhöhten Gesamtgallensäurespiegeln im mütterlichen Serum im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erwogen werden, um die Frühdiagnose zu erlauben und die Auswirkungen auf den Fetus zu minimieren. Wenn Cholestase während der Schwangerschaft auftritt, muss jeder Fall unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Profils des Präparats individuell beurteilt werden (Absetzen/Dosissenkung möglich). Bei Patientinnen, die Azathioprin erhalten, wurde über ein Absterben des Fetus in Verbindung mit Cholestase in der Schwangerschaft berichtet.
Pellagra
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Die Verabreichung von Purinanaloga (Azathioprin und Mercaptopurin) kann mit dem Niacinpfad interferieren, was potenziell zu Nikotinsäuremangel/Pellagra führen kann. Einige Fälle wurden unter der Anwendung von Azathioprin gemeldet, insbesondere bei Patientinnen mit CED (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa). Die Diagnose von Pellagra sollte bei einer Patientin mit lokalem pigmentiertem Ausschlag (Dermatitis), Gastroenteritis (Diarrhö), und ausgedehnten neurologischen Defiziten, darunter kognitive Verschlechterung (Demenz), erwogen werden. Eine Dosissenkung oder das Absetzen der Mercaptopurintherapie ist möglicherweise nicht erforderlich, wenn eine adäquate Behandlung mit Niacin-/Nicotinamidsupplementation eingeleitet wird. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung ist jedoch für jeden Fall individuell vorzunehmen.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält 3.00 mg Aspartam (E 951) pro ml Suspension. Aspartam ist eine Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie. Zur Beurteilung der Anwendung von Aspartam bei Säuglingen unter 12 Wochen liegen weder präklinische noch klinische Daten vor.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium-Methyl-4-hydroxybenzoat (E 219) und Natrium-Ethyl-4-hydroxybenzoat (E 215), die allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen können.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml Suspension, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Da dieses Arzneimittel Sucrose enthält, sollten es Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz nicht einnehmen. Die Langzeitanwendung erhöht das Risiko von Zahnkaries, und es ist wichtig, dass eine angemessene Zahnhygiene beibehalten wird.
Dieses Arzneimittel enthält eine geringe Menge Schwefeldioxid (E 220), das in seltenen Fällen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen) hervorrufen kann.