Pharmakokinetik

Xigduo XR-Kombinationstabletten sind bioäquivalent zur gleichzeitigen Anwendung der entsprechenden Dosen von Dapagliflozin und Metforminhydrochlorid (XR) als einzelne Tabletten.
Absorption
Die Anwendung von Xigduo XR nach einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Anwendung im nüchternen Zustand führte bei gesunden Probanden zu einer gleichen Exposition (AUC) sowohl gegenüber Dapagliflozin als auch Metformin. Die Mahlzeit führte dazu, dass sich die maximale Plasmakonzentration von Dapagliflozin um 35% verringerte und die maximale Plasmakonzentration von Dapagliflozin 1 bis 2 Stunden später erreicht wurde. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
Dapagliflozin
Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg Dapagliflozin betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/mL bzw. 628 ng h/mL. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
Metformin
Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung wird Cmax nach 7 Stunden (Medianwert) erreicht; Cmax liegt im Bereich von 4 bis 8 Stunden. Nach 1x täglicher Gabe von Dosen von 500 bis 2000 mg Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung war AUC und Cmax im steady state weniger als Dosis-proportional. Die Cmax Werte betrugen ca. 0.6, 1.1, 1.4, respektive 1.8 µg/mL für Dosen von 500, 1000, 1500 resp. 2000 mg 1x täglich. Das Ausmass (AUC) der Metformin-Absorption aus Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung steigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um ca. 50% an. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) werden durch Nahrung nicht beeinflusst.
Distribution
Dapagliflozin
Dapagliflozin wird zu ungefähr 91% an Proteine gebunden. Die Proteinbindung war bei verschiedenen Krankheitszuständen (z.B. Nieren- oder Leberfunktionsstörungen) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.
Metformin
Distributionsstudien mit Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung wurden nicht durchgeführt; das apparente Distributionsvolumen (V/F) von Metformin nach oraler Einmalgabe von 850 mg Metformin mit nicht retardierter Wirkstofffreisetzung belief sich im Durchschnitt auf 654 ± 358 l. Metformin wird in vernachlässigbarem Umfang an Plasmaproteine gebunden, im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen, deren Plasmaproteinbindung mehr als 90% beträgt. Metformin verteilt sich vermutlich zeitabhängig in den Erythrozyten.
Metabolismus
Dapagliflozin
Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit Dapagliflozin-3-Oglucuronid entsteht. Dapagliflozin-3-Oglucuronid oder andere Metaboliten tragen nicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin-3-Oglukuronid wird über UGT1A9, ein Enzym, das in der Leber und der Niere vorkommt, vermittelt. Die CYPvermittelte Metabolisierung war ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen.
Metformin
Studien mit intravenöser Einmalgabe an gesunde Probanden zeigen, dass Metformin unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird und weder dem hepatischen Metabolismus (es wurden keine Metaboliten beim Menschen gefunden) noch der biliären Ausscheidung unterliegt.
Studien zum Metabolismus mit Metformin mit retardierter Freisetzung wurden nicht durchgeführt.
Elimination
Dapagliflozin
Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12.9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Dapagliflozin 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2% als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [14C]-Dapagliflozin wurden 96% wiedergefunden: 75% im Urin und 21% in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.
Metformin
Die renale Clearance liegt etwa 3.5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hindeutet, dass die tubuläre Sekretion den primären Eliminationsweg von Metformin darstellt. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des absorbierten Wirkstoffs innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nieren eliminiert, mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6.2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit rund 17.6 Stunden, was vermuten lässt, dass die Erythrozytenmasse möglicherweise ein Verteilungskompartiment darstellt.
Linearität/Nicht Linearität
Dapagliflozin
Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0.1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Dapagliflozin
Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klassen A und B) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um bis zu 12% bzw. 36% höher als die der entsprechenden gesunden Probanden. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um 40% bzw. 67% höher als die der entsprechenden gesunden Probanden.
Metformin
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war in einigen Fällen mit Laktatazidose assoziiert. Xigduo XR ist deshalb bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Xigduo XR darf nicht bei Patienten angewendet werden, deren eGFR anhaltend <45 mL/min/1.73 m2 ist (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dapagliflozin
Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
Metformin
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance) ist die Halbwertszeit von Metformin in Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance proportional zur Verminderung der Kreatinin-Clearance reduziert. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose.
Ältere Patienten
Dapagliflozin
Bei Patienten bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen Anstieg der Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrund der altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten, um Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten >70 Jahre zu ziehen.
Metformin
Limitierte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei gesunden älteren Probanden deuten darauf hin, dass die Gesamt-Plasmaclearance von Metformin im Vergleich zu gesunden jungen Probanden vermindert, die Halbwertszeit verlängert und die Cmax erhöht ist. Diese Daten lassen vermuten, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit dem Alter vor allem auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Dapagliflozin und Metformin XR wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Geschlecht
Dapagliflozin
Die mittlere AUCss von Dapagliflozin bei Frauen (n=619) wurde in einem populationspharmakokinetischen Modell mit Daten aus Studien an gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes um etwa 22% höher geschätzt als bei Männern (n=634; 90%-KI: 117%, 124%).
Metformin
Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin wiesen bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede auf (Männer = 19, Frauen = 16). Ebenso war die antihyperglykämische Wirkung von Metformin in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zwischen Männern und Frauen vergleichbar.
Körpergewicht
Dapagliflozin
Die Dapagliflozin-Exposition nimmt mit steigendem Gewicht ab. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
Ethnische Zugehörigkeit
Dapagliflozin
Zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemischen Expositionen.
Metformin
Es wurden keine entsprechenden pharmakokinetischen Studien mit Metformin durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 war die antihyperglykämische Wirkung bei Patienten mit weisser (n = 249) und schwarzer (n = 51) Hautfarbe sowie bei Patienten hispanischer Abstammung (n = 24) vergleichbar.