Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10AE04
Wirkungsmechanismus:
Insulin glargin unterscheidet sich von Humaninsulin durch die Aminosäure Glycin anstelle von Asparagin an der Position A21 und zwei zusätzliche Arginine am C-terminalen Ende der B-Kette.
Insulin glargin hat eine geringe Löslichkeit im neutralen pH-Bereich. Im sauren pH-Bereich der Toujeo Injektionslösung (pH 4) ist es vollständig löslich. Nach der Injektion ins Subkutangewebe wird die saure Lösung neutralisiert, was zur Bildung von Mikropräzipitaten führt, aus denen kontinuierlich geringe Mengen von Insulin glargin freigesetzt werden. Dies hat ein gleichmässiges, berechenbares Konzentrations-Zeit-Profil ohne Spitzen und eine lang anhaltende Wirkdauer zur Folge.
Insulin glargin wird in die zwei aktiven Metaboliten M1 und M2 verstoffwechselt.
Insulinrezeptorbindung: in vitro-Untersuchungen zeigen, dass Insulin glargin und seine Metaboliten M1 und M2 eine ähnliche Affinität zum Humaninsulinrezeptor haben wie Humaninsulin.
IGF-1-Rezeptorbindung (Insulin-like Growth Factor oder insulinartiger Wachstumsfaktor) in vitro: Die Affinität von Insulin glargin zum Human-IGF-1-Rezeptor ist acht Mal höher als die von Humaninsulin, wohingegen M1 und M2 mit etwas geringerer Affinität an den IGF-1-Rezeptor binden als Humaninsulin.
Die primäre Wirkung von Insulin, einschliesslich Insulin glargin, ist die Regulation des Blutzuckers. Insulin und seine Analoga senken den Blutzuckerspiegel durch eine Stimulierung der peripheren Glukoseaufnahme, insbesondere durch die Skelettmuskulatur und Fettgewebe, sowie durch eine Hemmung der Glukoneogenese in der Leber. Insulin hemmt die Lipolyse in den Fettzellen, hemmt die Proteolyse und fördert die Proteinsynthese.
Pharmakodynamik
In klinischen pharmakologischen Studien konnte gezeigt werden, dass intravenös verabreichtes Insulin glargin und Humaninsulin die gleiche Wirkstärke besitzen, wenn sie in identischen Dosen verabreicht werden. Wie bei allen Insulinen kann der zeitliche Wirkverlauf von Insulin glargin durch körperliche Aktivität und andere Parameter beeinflusst werden.
Klinische Wirksamkeit
Die Gesamtwirksamkeit und -sicherheit von Toujeo und Lantus hinsichtlich der glykämischen Kontrolle bei einmal täglicher Gabe wurde in offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Parallelgruppen-Studien über bis zu 26 Wochen verglichen. An den Studien haben 546 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und 2474 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 teilgenommen (klinisches Programm EDITION).
Die Ergebnisse aus allen klinischen Studien mit Toujeo zeigten vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie eine Nichtunterlegenheit gegenüber Lantus hinsichtlich HbA1c-Senkung.
Die glykämische Kontrolle bei einmal täglicher Gabe von Toujeo am Morgen oder am Abend war vergleichbar.
Bei mit Toujeo behandelten Patienten wurde eine mittlere Veränderung des Körpergewichts von weniger als 1 kg am Ende des 6-monatigen Behandlungszeitraums beobachtet.
Subgruppenanalysen haben gezeigt, dass die Verbesserung des HbA1c-Werts durch Toujeo nicht von Geschlecht, ethnischer Herkunft, Alter, Dauer des Diabetes (<10 Jahre und ≥10 Jahre), HbA1c-Ausgangswert (<8% oder ≥8%) oder Body-Mass-Index (BMI) zu Studienbeginn beeinflusst wurde.
Diabetes mellitus Typ 1 bei Erwachsenen
In einer offenen kontrollierten Studie (EDITION 4/EFC12456) wurden Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 (n=546) in eine Basal-Bolus-Behandlungsgruppe mit Toujeo oder Lantus randomisiert und 26 Wochen lang behandelt. Toujeo und Lantus wurden einmal täglich, am Morgen (Zeitraum von vor dem Frühstück bis vor dem Mittagessen) oder Abend (Zeitraum von vor dem Abendessen bis zum Schlafengehen), verabreicht. Ein schnell wirkendes Insulinanalogon wurde vor jeder Mahlzeit verabreicht.
Die Senkung des HbA1c-Werts war unter Toujeo und Lantus vergleichbar.
Die unterschiedlichen Zeitpunkte der Verabreichung (Morgen oder Abend) von Toujeo hatten keine Auswirkung auf den HbA1c-Wert.
Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen
Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden drei Studien mit Toujeo durchgeführt:
1. Eine Studie befasste sich mit Toujeo als Basistherapie in Verbindung mit Mahlzeiteninsulin +/- oralen Antidiabetika (EDITION 1/EFC 11628).
In der kontrollierten offenen Studie über 26 Wochen (n=804) wurden Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 in zwei Gruppen randomisiert, in denen sie einmal täglich (abends) jeweils Toujeo oder Lantus erhielten. Ergänzend wurden schnell wirkende Mahlzeiteninsuline verabreicht, mit oder ohne Metformin. Toujeo führte zu einer Senkung des HbA1c-Werts, die mit der unter Lantus vergleichbar war.
2. Zwei weitere Studien befassten sich mit Toujeo als Basisbehandlung in Verbindung mit nicht insulinhaltigen Antidiabetika
In den beiden Studien (n=1670) wurden Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 in zwei Gruppen randomisiert, in denen über 26 Wochen einmal täglich jeweils Toujeo oder Lantus verabreicht wurde, ergänzt durch nicht insulinhaltige Antidiabetika. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wurden 808 Patienten seit mehr als 6 Monaten mit Basalinsulin behandelt (EDITION 2/EFC11629), 862 Patienten waren insulinnaiv (EDITION 3/EFC 12347).
Toujeo bewirkte eine Senkung der HbA1c-Werte, die mit der unter Lantus vergleichbar war.
Hypoglykämie
In klinischen Studien mit Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes wurden Toujeo und Lantus hinsichtlich ihrer Wirkung auf das Hypoglykämierisiko verglichen.
Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes, die mit Toujeo oder Lantus behandelt wurden, war das Hypoglykämierisiko vergleichbar.
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war den Studien zufolge die Inzidenz bestätigter Hypoglykämien (nachts sowie je 24 Stunden) sowie die Inzidenz dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien unter Toujeo geringer als unter Lantus.
Die Überlegenheit von Toujeo gegenüber Lantus hinsichtlich der Reduktion des Risikos für bestätigte nächtliche Hypoglykämien wurde bei Patienten, die zuvor mit oralen Antidiabetika (23% Risikoreduktion) oder Mahlzeiteninsulin (21% Risikoreduktion) behandelt wurden, ab Woche 9 bis zum Ende der Studie bestätigt.
Bei Patienten, die zuvor mit Insulin behandelt wurden, sowie bei insulinnaiven Patienten wurde eine Verringerung des Hypoglykämierisikos beobachtet.
Subgruppenanalysen zufolge war die Wirkung von Toujeo hinsichtlich des Hypoglykämierisikos unabhängig von Geschlecht, ethnischer Herkunft, Alter, Body-Mass-Index (BMI) zu Studienbeginn oder Dauer des Diabetes (<10 Jahre und ≥10 Jahre).
Zusammenfassung der hypoglykämischen Episoden der klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2:

IGlar: Insulin glargin 100 Einheiten/ml
a Schwere Hypoglykämie: Episode, die die Unterstützung einer anderen Person erfordert, um aktiv Kohlenhydrate oder Glukagon zu verabreichen oder andere Wiederbelebungsmassnahmen zu ergreifen.
b Bestätigte Hypoglykämie: Jede schwere Hypoglykämie und/oder durch einen Blutzuckerwert ≤3,9 mmol/l bestätigte Hypoglykämie.
c Nächtliche Hypoglykämie: Episode, die zwischen 0.00 Uhr und 05.59 Uhr aufgetreten ist.
d Dokumentierte symptomatische Hypoglykämie: Jede Episode, während der die typischen Symptome der Hypoglykämie zusammen mit einem Blutzuckerwert ≤3,9 mmol/l aufgetreten sind.
e 6-monatiger Behandlungszeitraum.
* RR: geschätztes Risikoverhältnis; [95%iges Konfidenzintervall].
Flexibilität beim Zeitpunkt der Dosierung
In zwei offenen, randomisierten explorativen klinischen Studien wurden auch die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Toujeo bei einem festen oder flexiblen Dosierzeitpunkt über drei Monate untersucht. Patienten mit Typ-2-Diabetes (n=194) erhielten Toujeo einmal täglich am Abend, entweder stets zur gleichen Zeit (fester Zeitpunkt der Anwendung) oder innerhalb von 3 Stunden vor oder nach dem üblichen Zeitpunkt der Anwendung (flexibler Dosierzeitpunkt).
Die Anwendung mit einem flexiblen Dosierzeitpunkt hatte keinen Einfluss auf die glykämische Kontrolle und die Inzidenz von Hypoglykämien. Die Studienergebnisse haben gezeigt, dass Toujeo in Ausnahmesituationen, wenn die Verabreichung zur gleichen Tageszeit nicht möglich ist, bis zu 3 Stunden vor oder nach dem gewohnten Verabreichungszeitpunkt gegeben werden kann.
Insulin-Antikörper
Ergebnisse aus Studien zum Vergleich von Toujeo und Lantus zeigten hinsichtlich der Entwicklung von Insulin-Antikörpern keinen Unterschied in Bezug auf Wirksamkeit, Sicherheit oder Dosierung des Basalinsulins zwischen Patienten, die mit Toujeo und Lantus behandelt wurden.
Langzeitdaten
Die ORIGIN*-Studie (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) wurde bei 12 537 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko (KV) und gestörter Nüchternglukose, Glukoseintoleranz oder Typ-2-Diabetes im Frühstadium durchgeführt. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert Insulin glargin oder eine Standardtherapie zur Hyperglykämiebehandlung. Die mediane Beobachtungszeit betrug rund 6,2 Jahre. Erster koprimärer Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten KV-bedingten Todesfall, nicht tödlichen Myokardinfarkt oder nicht tödlichen Schlaganfall. Der zweite koprimäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum Auftreten eines Ereignisses des ersten koprimären Wirksamkeitsendpunkts oder bis zur Durchführung eines Revaskularisierungsverfahrens (des Herzens, der Karotis oder peripher) oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz.
Bei den beiden wichtigsten Co-Kriterien zur Wirksamkeit konnte kein Unterschied zwischen Insulin glargin und der Standardtherapie festgestellt werden.
Insulin glargin veränderte das relative Sterberisiko und das KV-bedingte Sterberisiko im Vergleich zur Standardtherapie nicht.
* The ORIGIN Trial Investigators - Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia – N Engl J Med 2012; 367:319-328 July 26, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1203858.
Der mediane HbA1c-Wert unter Therapie lag während der gesamten Beobachtungszeit zwischen 5,9% und 6,4% in der mit Insulin glargin behandelten Gruppe sowie zwischen 6,2% und 6,6% in der Standardtherapie-Gruppe. Die Rate schwerer Hypoglykämien (betroffene Teilnehmer pro 100 Patientenexpositionsjahre) lag in der mit Insulin glargin behandelten Patientengruppe bei 1,05 und in der Standardtherapie-Gruppe bei 0,30.
Im Verlauf der sechsjährigen Studiendauer trat bei 42% der mit Insulin glargin behandelten Patienten überhaupt keine Hypoglykämie auf. Die Gesamtinzidenz von Krebs (alle Arten) oder krebsbedingten Todesfällen war in beiden Studiengruppen vergleichbar.
Retinopathie
Der Einfluss von Insulin glargin 100 Einheiten/ml (einmal täglich) auf eine diabetische Retinopathie wurde in einer offenen, fünfjährigen NPH-kontrollierten Studie (NPH zweimal täglich) an 1024 Typ- 2-Diabetikern untersucht, bei denen eine Verschlechterung ihrer Retinopathie um 3 oder mehr Stufen auf der Skala der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) mithilfe der Fundusfotografie bestimmt wurde. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Insulin glargin 100 Einheiten/ml und NPH-Insulin in Bezug auf eine Progression der diabetischen Retinopathie.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
Insgesamt 716 der in klinischen Studien untersuchten Patienten (23% der «safety population»*) mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes waren ≥65 Jahre und 97 (3%) ≥75 Jahre.
Hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit wurde zwischen diesen und jüngeren Patienten kein Unterschied beobachtet.
Die Wahl von Initialdosis, Dosissteigerungen und Erhaltungsdosis sollte bei älteren Patienten mit Diabetes mit Vorsicht erfolgen, um hypoglykämischen Reaktionen vorzubeugen. Hypoglykämien sind bei älteren Personen mitunter schwer zu erkennen.
* «Safety population»: Randomisierte Patienten, die mindestens eine Dosis Toujeo oder Lantus (unabhängig von der Dosierung) erhalten haben.
Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels wird empfohlen und die Insulindosis muss individuell angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Diabetes mellitus Typ 1
Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Toujeo wurden im Rahmen einer offenen, 1:1 randomisierten kontrollierten Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 über einen Zeitraum von 26 Wochen untersucht (n = 463). Der Toujeo-Arm umfasste 73 Kinder im Alter unter 12 Jahren und 160 Kinder im Alter ab 12 Jahren.
Toujeo wurde einmal täglich verabreicht und zeigte eine ähnliche Reduzierung von HbA1c und des Nüchternblutzuckers zu Beginn der 26. Woche wie Insulin glargin 100 Einheiten/ml.
Wie die Analyse der Dosiswirkung zeigte, sind die Dosen, die nach der ersten Titrationsphase bei pädiatrischen Patienten an das Körpergewicht angepasst werden, höher als bei erwachsenen Patienten im Steady State.
Im Allgemeinen war die Inzidenz einer Hypoglykämie bei den Patienten in beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit 97,9% der Patienten in der Toujeo-Gruppe und 98,2% in der mit Insulin glargin 100 Einheiten/ml behandelten Patientengruppe. Ebenso war die nächtliche Hypoglykämie in den Behandlungsgruppen unter Toujeo und Insulin glargin 100 Einheiten/ml ähnlich. Der prozentuale Anteil der Patienten mit einer schweren Hypoglykämie war mit 6% in der Toujeo-Gruppe niedriger als in der mit Insulin glargin 100 Einheiten/ml behandelten Gruppe mit 8,8%. Der Anteil der Patienten mit Episoden einer Hyperglykämie mit Ketose war mit 6,4% unter Toujeo niedriger als unter Insulin glargin 100 Einheiten/ml mit 11,8%. Die Entwicklung von Antikörpern war selten und hatte keine klinische Auswirkung.
Diabetes mellitus Typ 2
Die Daten für die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden anhand von Daten für jugendliche und erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und von erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 extrapoliert. Die Ergebnisse unterstützen die Anwendung von Toujeo bei pädiatrischen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2.
Weitere Informationen
Geschlecht, ethnische Herkunft
In kontrollierten klinischen Studien mit Erwachsenen (n=3096, «safety population»*) gaben Subgruppenanalysen nach Geschlecht und ethnischer Herkunft keinen Hinweis auf einen Unterschied bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit von Toujeo und Lantus.
Niereninsuffizienz
Es liegen keine spezifischen Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Toujeo vor. Jedoch haben auf dem Status der Nierenfunktion (gemäss den Kategorien der geschätzten glomerulären Filtrationsrate <60 oder ≥60 ml/min/1.73 m2) basierende Subgruppenanalysen, die im Rahmen kontrollierter klinischer Studien (n=3096*, «safety population») durchgeführt wurden, hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit keinen Unterschied zwischen Toujeo und Lantus gezeigt.
Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels wird empfohlen und die Insulindosis muss individuell angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leberinsuffizienz
Es liegen keine spezifischen Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Toujeo vor.
Adipositas
In klinischen Studien gaben Subgruppenanalysen nach BMI (bis zu 63 kg/m2) keinen Hinweis auf einen Unterschied bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit von Toujeo und Lantus.