Pharmakokinetik

Die Cmax und die AUC von Ceftolozan/Tazobactam steigen bei Einzeldosen von Ceftolozan von 250 mg bis 3 g und bei Einzeldosen von Tazobactam von 500 mg bis 1,5 g dosisproportional an. Es wird keine nennenswerte Kumulation von Ceftolozan/Tazobactam nach mehrmaligen einstündigen intravenösen Infusionen von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam im Abstand von jeweils 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Die Eliminationshalbwertzeit (t1/2) von Ceftolozan oder Tazobactam ist nicht dosisabhängig.
Distribution
Die Bindung von Ceftolozan und Tazobactam an humane Plasmaproteine liegt bei etwa 16% bis 21% bzw. 30%. Das mittlere Verteilungsvolumen (%VK) der Kombination Ceftolozan/Tazobactam im Steady State bei gesunden männlichen Erwachsenen (n=51) nach einer Einzeldosis von 1 g/0,5 g intravenös betrug 13,5 l (21%) für Ceftolozan und 18,2 l (25%) für Tazobactam, ähnlich dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen.
Nach einstündiger intravenöser Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam oder angepasst basierend auf der Nierenfunktion alle 8 Stunden bei beatmeten erwachsenen Patienten mit bestätigter oder vermuteter Pneumonie (N=22), waren die Konzentrationen von Ceftolozan und Tazobactam im pulmonalen epithelialen Flüssigkeitsfilm während 100% des Dosierungsintervalls grösser als 8 µg/ml bzw. 1 µg/ml. Die Verhältnisse der mittleren pulmonalen epithelialen AUC zur freien Plasma AUC von Ceftolozan und Tazobactam waren ca. 50% bzw. 62% und ähnlich zu denen von gesunden erwachsenen Probanden (ca. 61% bzw. 63%), welche 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam erhielten.
Metabolismus
Ceftolozan wird im Urin unverändert als Muttersubstanz ausgeschieden und scheint daher keiner nennenswerten Verstoffwechselung zu unterliegen. Durch Hydrolyse des Beta-Lactam-Rings von Tazobactam entsteht der pharmakologisch inaktive Tazobactam-Metabolit M1.
Elimination
Ceftolozan, Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam bei gesunden männlichen Erwachsenen wurde Ceftolozan zu über 95% als unveränderte Muttersubstanz im Urin ausgeschieden. Tazobactam wurde zu über 80% als Muttersubstanz unverändert ausgeschieden und die restliche Menge in Form des Metaboliten M1. Nach einer Einzeldosis Ceftolozan/Tazobactam entsprach die renale Clearance von Ceftolozan (3,41 – 6,69 l/Std.) in etwa der Plasma-Clearance (4,10 – 6,73 l/Std.) sowie der glomerulären Filtrationsrate für die ungebundene Fraktion, was die Vermutung nahelegt, dass Ceftolozan über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird.
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Ceftolozan bei gesunden Erwachsenen mit intakter Nierenfunktion liegt bei ca. 3 Stunden, die von Tazobactam bei ca. 1 Stunde.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Da Ceftolozan/Tazobactam keiner Metabolisierung in der Leber unterliegen, ist nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Leberfunktion einen Einfluss auf die systemische Clearance von Ceftolozan/Tazobactam hat. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung für Ceftolozan/Tazobactam notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Kombination Ceftolozan, Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden.
Der gemäss der Ceftolozan-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich im Vergleich zu gesunden erwachsenen Probanden mit intakter Nierenfunktion bei erwachsenen Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 1,26-Fache, bei erwachsenen Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 2,5-Fache und bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 5-Fache. Der gemäss der Tazobactam-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich entsprechend um das 1,3-, 2- und 4-Fache. Zur Aufrechterhaltung einer ähnlichen systemischen Exposition wie bei intakter Nierenfunktion ist daher eine Dosisanpassung notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei erwachsenen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse (HD) werden etwa zwei Drittel der gegebenen Ceftolozan/Tazobactam-Dosis durch HD eliminiert. Bei erwachsenen Probanden mit cIAI oder cUTI und ESRD unter HD wird eine einmalige Ladedosis von 500 mg/250 mg Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 mg/50 mg Ceftolozan/Tazobactam alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode empfohlen. Die empfohlene Dosis bei erwachsenen Probanden mit nosokomialer Pneumonie und ESRD unter HD beträgt eine einmalige Ladedosis von 1,5 g/0,75 g Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 300 mg/150 mg Ceftolozan/Tazobactam verabreicht alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode. Am Tag der HD sollte die Dosis sofort nach Abschluss der Dialyse verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Erhöhte renale Clearance
Nach einstündiger intravenöser Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam bei kritisch kranken erwachsenen Patienten mit einer CrCL ≥180 ml/min (N=10), waren die mittleren terminalen Halbwertszeiten von Ceftolozan und Tazobactam 2,6 Stunden bzw. 1,5 Stunden. Die freien Ceftolozan Plasmakonzentrationen waren >8 µg/ml während 71% einer 8-Stunden Periode; die freien Tazobactam Konzentrationen waren >1 µg/ml während 60% einer 8-Stunden Periode. Für erwachsene Patienten mit nosokomialer Pneumonie und erhöhter renaler Clearance wird keine Dosisanpassung von Zerbaxa empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Daten aus klinischen Studien»).
Ältere Patienten
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Exposition in Bezug auf das Lebensalter beobachtet. Eine Dosisanpassung von Ceftolozan/Tazobactam auf Grund des Alters allein wird daher nicht empfohlen. Eine Dosisanpassung für Zerbaxa bei älteren Patienten sollte basierend auf der renalen Funktion erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war in den Studien zu allen Indikationen bei beiden Behandlungsgruppen bei älteren Menschen (65 Jahre und älter) höher.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Ceftolozan und Tazobactam bei pädiatrischen Patienten (Geburt bis weniger als 18 Jahre) wurde in 3 klinischen Studien untersucht: Patienten mit nachgewiesener oder vermuteter Gram-negativer Infektion, cIAI und cUTI (Tabelle 18 und Tabelle 19).
Populationspharmakokinetische Analysen und Zielerreichungssimulationen bei pädiatrischen Patienten mit cIAI und cUTI zeigten, dass die empfohlenen pädiatrischen Dosierungsschemen für Patienten von Geburt bis weniger als 18 Jahren mit einer eGFR grösser als 50 ml/min/1,73m2 zu keinen klinisch relevanten Unterschieden in der systemischen Exposition im Vergleich zu derjenigen bei erwachsenen Patienten mit Zerbaxa 1,5 Gramm führen.
Es liegen keine ausreichenden Informationen vor, um die Exposition von Zerbaxa bei pädiatrischen Patienten mit einer eGFR ≤50 ml/min/1,73m2 zu beurteilen.
Tabelle 18: Mittlere (SD) Steady-State populationspharmakokinetische Parameter von Zerbaxa (Ceftolozan und Tazobactam) im Plasma bei pädiatrischen cIAI Patienten*

AUC0-8, Area Under the Curve im Dosierungsintervall 0 bis 8 Stunden im Steady-State; Ceoi, Konzentration bei Infusionsende; CL, Eliminationsclearance; SD, Standardabweichung; VSS, Steady-State Distributionsvolumen.
*Ein Patient wurde in Gruppe 4 (3 Monate bis <2 Jahre) in den C/T Arm aufgenommen, beendete jedoch vor dem Tag der PK Probenentnahme; ein Patient wurde in Gruppe 5 (Geburt bis <3 Monate) in den C/T Arm mit Steady-State Ceftolozan PK Parameterwerten aufgenommen: AUC0-8=173 µg•h/ml; Ceoi=43,4 µg/ml; und mit Tazobactam PK Parameterwerten: AUC0-8=69,9 µg•h/ml; Ceoi=30,5 µg/ml.
Tabelle 19: Mittlere (SD) Steady-State populationspharmakokinetische Parameter von Zerbaxa (Ceftolozan und Tazobactam) im Plasma bei pädiatrischen Patienten mit cUTI

AUC0-8, Area Under the Curve im Dosierungsintervall 0 bis 8 Stunden im Steady-State; Ceoi, Konzentration bei Infusionsende; CL, Eliminationsclearance; SD, Standardabweichung; VSS, Steady-State Distributionsvolumen.
Zu Dosierungsempfehlungen für Zerbaxa bei pädiatrischen Patienten mit cIAI und cUTI siehe Tabelle 2 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Geschlecht
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der AUC von Ceftolozan und Tazobactam beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ethnische Zugehörigkeit
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in Bezug auf die AUC von Ceftolozan/Tazobactam bei Kaukasiern im Vergleich zur gepoolten Auswertung zu anderen ethnischen Gruppen festgestellt. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Abstammung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).