Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10BX11
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen in Kombination mit anderen Arzneimitteln
Wirkungsmechanismus
Atorvastatin
Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A zu Mevalonat, einem Vorläufer der Sterole, einschliesslich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyceride und Cholesterin in Lipoproteine sehr niedriger Dichte (Very-Low-Density-Lipoproteine, VLDL) eingebaut und zum Weitertransport in die peripheren Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend via Rezeptoren mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptoren) abgebaut.
Perindopril
Perindopril ist ein Hemmer des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin-Konversionsenzym, ACE). Dieses Konversionsenzym, oder diese Kinase, ist eine Exopeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasokonstriktorisch wirkende Angiotensin II ermöglicht und zudem den Abbau des Vasodilatators Bradykinin in ein pharmakologisch unwirksames Heptapeptid verursacht. Die Hemmung des ACE bewirkt eine Reduktion von Angiotensin II im Plasma, welche zu einer gesteigerten Plasmaaktivität von Renin führt (durch Hemmung der negativen Rückkopplung auf die Reninfreisetzung) und zu einer verminderten Sekretion von Aldosteron. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt eine Hemmung von ACE ebenfalls zu einer gesteigerten Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit zu einer Aktivierung des Prostaglandinsystems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern beiträgt und zum Teil für gewisse Nebenwirkungen (z.B. Husten) verantwortlich ist.
Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat. Die anderen Metaboliten zeigen keine Hemmung der ACE-Aktivität in vitro.
Amlodipin
Amlodipin ist ein Hemmer des Calciuminonenflusses und gehört zur Familie der Dihydropyridine (Blocker der langsamen Calciumkanäle oder Ca-Antagonisten). Es hemmt den transmembranösen Einstrom von Ca-Ionen in die Herzmuskelzellen und die glatten Gefässmuskelzellen.
Pharmakodynamik
Atorvastatin
Atorvastatin senkt den Cholesterin- und Lipoprotein-Spiegel im Plasma durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterin-Biosynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche der Hepatozyten, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.
Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Partikeln. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin reduziert wirksam das LDL-Cholesterin bei Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie, einer Patientengruppe, die auf lipidsenkende Substanzen üblicherweise nicht angesprochen hat.
Perindopril
Hypertonie
Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger und schwerer Hypertonie. Sowohl im Liegen als auch im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.
Perindopril senkt den peripheren Gefässwiderstand, was zu einer Senkung des Blutdrucks führt. Als Folge davon nimmt der periphere Blutfluss zu, jedoch ohne Auswirkung auf die Herzfrequenz.
In der Regel steigt der renale Blutfluss an, wobei die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) üblicherweise unverändert bleibt.
Herzinsuffizienz
Perindopril reduziert die Herzarbeit durch eine Verringerung der Vorlast und der Nachlast.
Amlodipin
Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur. Der genaue Mechanismus, durch welchen Amlodipin Angina pectoris beeinflusst, ist noch nicht vollständig geklärt, es reduziert jedoch die totale Ischämiebelastung durch die zwei folgenden Wirkungsmechanismen:
1.Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen und reduziert so den totalen peripheren Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, senkt diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und Sauerstoffbedarf.
2.Der Wirkungsmechanismus von Amlodipin schliesst wahrscheinlich gleichermassen eine Vasodilatation der Hauptarterien und der koronaren Arteriolen ein, und zwar sowohl in gesunden wie in ischämischen Zonen. Diese Dilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder andere Typen von Angina pectoris).
Klinische Wirksamkeit
Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Triveram wurden nicht untersucht.
Atorvastatin
In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin zu einer Senkung der Konzentration von Gesamtcholesterin (um 30-46%), LDL-Cholesterin (um 41-61%), Apolipoprotein B (um 34-50%) und Triglyceriden (um 14-33%) führt und gleichzeitig in variablem Ausmass die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein-A-1 erhöht. Diese Resultate treffen in gleichem Mass auf Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie Mischformen der Hyperlipidämie, einschliesslich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus, zu.
Es zeigte sich, dass die Senkung des Gesamtcholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse sowie für kardiovaskuläre Mortalität reduzieren konnte.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
In eine offene multizentrische Compassionate-Use-Studie über 8 Wochen mit einer fakultativen Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335 Patienten eingeschlossen. Bei 89 dieser Patienten wurde eine homozygote familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert. Bei diesen 89 Patienten belief sich die durchschnittliche prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins auf ungefähr 20%. Atorvastatin wurde in Dosen bis zu 80 mg/Tag verabreicht.
Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen
ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) ist eine internationale randomisierte Studie mit einem 2x2 faktoriellen Design. In ASCOT sollten die Wirkungen zweier antihypertensiver Behandlungsregime bei 19257 Patienten (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) sowie bei 10305 Patienten die Wirkung einer zusätzlichen Gabe von 10 mg Atorvastatin, im Vergleich zu Placebo, (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) bezüglich tödlicher und nicht-tödlicher koronarer Ereignisse untersucht werden.
Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche koronare Ereignisse wurde bei Hypertonikern im Alter von 40 bis 79 Jahren ohne vorausgegangenen Myokardinfarkt oder vorausgegangene Behandlung wegen Angina pectoris und mit Gesamtcholesterinwerten von ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl) untersucht. Alle Patienten hatten mindestens drei der vorab definierten kardiovaskulären Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Rauchen, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit bei einem Verwandten 1. Grades in der Anamnese, Quotient aus Gesamtcholesterin-Konzentration/HDL-Cholesterin >6, periphere Arterienerkrankung, linksventrikuläre Hypertrophie, Schlaganfall in der Anamnese, spezifische EKG-Veränderungen, Proteinurie/Albuminurie.
Die Patienten erhielten eine antihypertensive Behandlung, entweder mit Amlodipin oder mit Atenolol. Um den Zielblutdruck zu erreichen (<140/90 mmHg bei Nicht-Diabetikern, <130/80 mmHg bei Diabetikern) konnte in der Amlodipin-Gruppe zusätzlich Perindopril gegeben werden und in der Atenolol-Gruppe Bendroflumethiazid.
Die Patienten erhielten eine antihypertensive Behandlung (entweder auf der Basis von Amlodipin oder Atenolol) und entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n = 5168) oder ein Placebo (n = 5137).
Die Kombination von Atorvastatin und Amlodipin führte zu einer signifikanten Reduktion des primären Endpunkts (koronare Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang sowie nicht-tödlicher Myokardinfarkt) um 53% (95% KI [0,31;0,69], p <0,0001) im Vergleich zu Placebo + Amlodipin und um 39% (95% KI [0,08;0,59], p <0,016) im Vergleich zu Atorvastatin + Atenolol.
In einer während der Post-hoc-Analyse definierten Untergruppe von Patienten aus ASCOT-LLA, die gleichzeitig mit Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin behandelt wurden (n = 1814), zeigte sich eine Reduktion tödlicher koronarer Ereignisse und nicht-tödlicher Myokardinfarkte um 38% (95% KI [0,36;1,08]) im Vergleich zu Atorvastatin, Atenolol und Bendroflumethiazid (n = 1978). Des Weiteren zeigte sich eine signifikante Reduktion aller kardiovaskulärer Ereignisse und Prozeduren um 24% (95% KI [0,59;0,97]), eine Reduktion aller koronarer Ereignisse um 31% (95% KI [0,48;1,00]), eine signifikante Reduktion der tödlichen und nicht-tödlichen Schlaganfälle um 50% (95% KI [0,29;0,86]), des zusammengesetzten Endpunktes aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, tödlichem koronaren Ereignis und koronarer Revaskularisation um 39% (95% KI [0,38;0,97]) sowie für den zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität, Myokardinfarkt und Schlaganfall eine Reduktion um 42% (95% KI [0,40;0,85]).
Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen wurde auch in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, im Alter von 40-75 Jahren, ohne vorausgehende kardiovaskuläre Erkrankungen und mit LDL-Cholesterinwerten von ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyceridwerten von ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl) untersucht. Alle Patienten wiesen mindestens einen der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie, Rauchen zum Zeitpunkt der Studie, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.
Die Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 3,9 Jahren entweder mit 10 mg täglich Atorvastatin (n = 1428) oder Placebo (n = 1410) behandelt.
Die Wirkung von Atorvastatin hinsichtlich der Reduktion des absoluten und des relativen Risikos war wie folgt:

1 Basierend auf der Differenz der Rohdaten der Ereignisrate über den medianen Nachuntersuchungszeitraum von 3,9 Jahren.
MI = Myokardinfarkt; CABG= aortokoronarer Bypass; PTCA = perkutane transluminale Koronarangioplastie
Es gab keine Hinweise auf einen Unterschied im Behandlungseffekt nach Geschlecht, Alter oder Ausgangswerten von LDL-Cholesterin der Patienten. Eine vorteilhafte Tendenz in Bezug auf die Mortalitätsrate (82 Todesfälle in der Gruppe mit Placebo vs. 61 Todesfälle in der Gruppe mit Atorvastatin, p = 0,0592) wurde beobachtet.
Perindopril
Hypertonie
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang bestehen: der Tal-Spitzen-Quotient (Trough-to-peak-Ratio) liegt bei 87-100%.
Die Senkung des Blutdrucks erfolgt rasch. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb des ersten Monates ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.
Der Abbruch der Behandlung hat bezüglich Hypertonie keinen Rebound-Effekt auf den Blutdruck.
Perindopril reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.
Beim Menschen sind die vasodilatatorischen Eigenschaften von Perindopril bestätigt. Es verbessert die Elastizität der grossen Arterien und verringert das Media/Lumen-Verhältnis kleiner Arterien.
Die zusätzliche Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum führt zu einer additiven Synergie. Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid reduziert auch das durch die Diuretikatherapie induzierte Hypokaliämie-Risiko.
Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit
Die EUROPA-Studie ist eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie über einen Zeitraum von 4 Jahren.
Es wurden 12218 Patienten im Alter von über 18 Jahren randomisiert: 6110 Patienten erhielten 8 mg Perindopril-tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) und 6108 Patienten Placebo.
Die Patienten der Studie zeigten eine koronare Herzkrankheit ohne klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz. Insgesamt hatten 90% der Patienten bereits einen vorangegangenen Myokardinfarkt und/oder eine koronare Revaskularisation. Die meisten Patienten erhielten die Studienmedikation zusätzlich zu ihrer bestehenden Therapie mit Thrombozytenaggregations-Hemmern, Lipidsenkern und Betablockern.
Primärer Endpunkt zur Wirksamkeit war die Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht letalem Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Reanimation. Die Behandlung mit einmal täglich 8 mg Perindopril-tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) führte zu einer signifikanten absoluten Reduktion beim primären Endpunkt um 1,9% (relative Risikoreduktion von 20%, 95% KI [9,4;28,6] – p <0,001).
Bei Patienten mit Myokardinfarkt und/oder einer Revaskularisation in der Anamnese war eine absolute Reduktion von 2,2% entsprechend einer relativen Risikoreduktion um 22,4% (95 KI % [12,0;31,6] – p <0,001) im primären Endpunkt verglichen mit Placebo zu beobachten.
Amlodipin
Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer klinisch bedeutsamen Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei der Verabreichung von Amlodipin nicht mit einem akuten Blutdruckabfall zu rechnen.
Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin eine Erhöhung der Belastbarkeit, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie bis zum Auftreten einer ST-Streckensenkung um 1 mm und eine Reduktion der Anfallshäufigkeit und des Bedarfs an Glyceryltrinitrat.
Amlodipin verursacht keine unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen der Lipidwerte im Plasma; es kann deshalb bei Patienten mit Asthma, Diabetes mellitus und Gicht angewendet werden.