PharmakokinetikAbsorption
Die Pharmakokinetik von Ivermectin wurde an 32 gesunden Probanden untersucht. Die PK-Parameter von Ivermectin 10 mg/Dosis (=1 g Creme) kutan im Gesichtsbereich angewendet stellten sich wie in der Tabelle beschrieben dar (Einzeldosis, 1x täglich über 28 Tage, 2x täglich über 28 Tage):
Tabelle 4
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Cmax
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Tmax
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T1/2
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AUC0-12h
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AUC0-24h
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AUCinf
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Einzeldosis 10 mg Iver.
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0,49 ng/ml
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9 h
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45,01 h
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3,82 ng.h/ml
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8,26 ng.h/ml
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26,56 ng.h/ml
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1x 28 Tage 10 mg Iver.
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1,08 ng/ml
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679 h
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87,44 h
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11,05 ng.h/ml
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20,86 ng.h/ml
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133,14 ng.h/ml
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2x 28 Tage 10 mg Iver.
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1,90 ng/ml
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678 h
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96,64 h
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20,29 ng.h/ml
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37,86 ng.h/ml
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233,49 ng.h/ml
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In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Ivermectin (1x täglich 1g Creme entsprechend 10mg Ivermectin) an insgesamt 17 Patienten mit schwerer Rosazea über 28 Tage untersucht. Bei den 15 Patienten, die die Studie vollständig abgeschlossen hatten, stellten sich die PK-Parameter folgendermassen dar:
Tabelle 5
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Cmin
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Cmax
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Tmax
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T1/2
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AUC0-24h
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AUCt
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AUCinf
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Einzeldosis 10 mg Iver.
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0,37 ng/ml
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0,69 ng/ml
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9 h
nur 1-24 h
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NA
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9,29 ng.h/ml
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NA
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NA
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1x 14 Tage 10 mg Iver.
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1,26 ng/ml
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2,10 ng/ml
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10 h
nur 0-24 h
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NA
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36,14 ng.h/ml
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NA
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NA
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1x 28 Tage 10 mg Iver.
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1,36 ng/ml
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1,74 ng/ml
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11 h
nur 0-24 h
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145 h
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35,43 ng.h/ml
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274,62 ng.h/ml
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311,74 ng.h/ml
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1x 28 Tage 10 mg Iver.
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322 h over-all
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Bei Steady-State-Bedingungen war die Exposition von Ivermectin im Mittel niedriger (AUC0-24hr: 36 ± 16 ng.hr/mL) als jene, die nach einer oralen Einzeldosis von 6 mg Ivermectin bei gesunden Probanden gemessen wurden (AUC0-24hr: 134 ± 66 ng.hr/mL) (siehe Diagramm). Die relative kutane Bioverfügbarkeit von Ivermectin betrug in dieser vergleichenden Studie für Soolantra 16%.
Abbildung 6: Ivermectin Plasma Konzentrationen (Mittelwert ± SD) für Orale versus topische Applikation (Studien 18120 und 40064)
In den Phase 3-Studien war die Ivermectin-Exposition während der 52-wöchigen Behandlungsdauer, bei sehr hoher interindividueller Variabilität, jener nach zweiwöchiger Behandlung in etwa vergleichbar. Ein kleiner Teil der mit Soolantra Creme behandelten Patienten erreichte eine systemische Exposition, die etwa im Bereich der mittleren Exposition nach oraler Gabe von 6 mg Ivermectin lag.
Distribution
Ivermectin wird zu >99 % an Plasmaproteine gebunden, primär an Serumalbumin. Eine erwähnenswerte Bindung von Ivermectin an Erythrozyten wurde nicht beobachtet.
Metabolismus
Es wurde keine vollständige Massenbilanzstudie beim Menschen mit Ivermectin durchgeführt, und der Metabolismus von Ivermectin beim Menschen nicht vollständig abgeklärt. Aus zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen ist bekannt, dass die Exkretion über P-gp den Haupteliminationsweg von Ivermectin darstellt. Das genaue Ausmass des Anteils vom Pgp am Metabolismus von Ivermectin beim Menschen ist jedoch unbekannt.
Die Metabolisierung von Ivermectin über das CYP3A4 ist im Vergleich zum Pgp quantitativ weniger bedeutend. In einer Studie mit Soolantra konnten ca. 27% der verabreichten Menge Ivermectin als Metaboliten nachgewiesen werden. Zwei dieser Metaboliten konnten identifiziert werden (3’’-O-Demethyl-Ivermectin und 4a-Hydroxy-Ivermectin). Diese erreichten nach 2 Behandlungswochen Steady-State-Bedingungen, ohne dass es anschliessend (während bis zu 12 Wochen) zu einer Akkumulation kam.
Elimination
Bei Patienten, bei denen Soolantra über 28 Tage einmal täglich angewendet wurde, lag die terminale Halbwertszeit im Durchschnitt bei 6 Tagen (Mittel: 145 Stunden, Bereich 92-238 Stunden).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Ivermectin wurde bei Patienten mit Nierenoder Leberinsuffizienz nicht untersucht .
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